含有环氧异氰基团的抗生素的生物合成

气氰菌素（aerocyanidin, 1）和环氧异氰霉素（amycomicin, 2）是两种长链脂肪酸衍生的抗生素。由于它们的结构中所含有的环氧异氰基十分活泼，这类天然物的全合成极富挑战性，环氧异氰的生物合成机制也还没有被报道过。近日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）的刘鸿文教授课题组和哈佛医学院（Harvard Medical School）的Jon Clardy教授合作，成功揭示了气氰菌素和环氧异氰霉素的生物合成途径。

气氰菌素和环氧异氰霉素的基因簇（分别为aec和amc）早前由Clardy教授课题组发现并报道。经由生物信息学的分析，研究者推测在1和2中，异氰基团的生物合成可能与一些已知的异氰天然产物类似，都由保守的异氰合成酶（AecA和AmcA）来完成。另外，聚酮合酶基因的存在暗示着化合物1和2的长碳链来自于聚酮。值得注意的是，aec和amc基因簇编码的氧化酶数量少于形成化合物1和2所需的氧化修饰，这增加了其生物合成路径的复杂性和难以预测性。

气氰菌素和环氧异氰霉素生物合成途径的总结

为了阐明这些问题，研究人员化学合成了一系列可能的生物合成中间体，并表达纯化了aec和amc基因簇中被推测为参与异氰与聚酮的形成以及与氧化反应有关的蛋白，来对气氰菌素和环氧异氰霉素的生源途径进行体外表征。研究人员发现，化合物1和2中的异氰基团是经由甘氨酸衍生物的氧化而形成的（3 → 4 → 5），这与一些已报道的异氰化合物相同。紧接着，所生成的异氰化合物会依序被连接到各自的酰基载体蛋白（AecC和AmcE）与聚酮合酶（AecD和AmcF/G）上（5 → 6），从而进行碳链的加长，分别形成化合物7和8（6 → 7/8）。值得一提的是，化合物7和8中的羟基是在聚酮合酶催化的碳链增长过程中形成的，这一发现解释了表面上氧化酶数量不足的问题。

接下来，基因敲除和回补实验证实了带有cupin结构域的蛋白AecF是负责催化生成气氰菌素中环氧基团的酶（7 → 1）。与之不同的是，环氧异氰霉素的环氧基团是由一对细胞色素P450酶（AmcB和AmcC）催化形成的。最后，另一个P450酶AmcQ负责修饰环氧异氰霉素长碳链上的8号位，形成羰基从而完成环氧异氰霉素的生物合成（8 → 2）。

这项研究不仅提供了可用以预测环氧异氰类天然产物的生物合成信息，还提出了一些新问题，例如环氧异氰类抗生素的生物机理是什么，另外环氧化酶AecF和AmcB/AmcC的催化机理也还有待进一步的探索。

上述的成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上。美国德克萨斯大学奥斯汀分校刘鸿文教授课题组的研究生郑子阳为该文的第一作者，刘鸿文教授为该文的通讯作者。

（本通讯稿的初稿由刘鸿文教授课题组的林马克博士提供）

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Biosynthesis of the Unusual Epoxy Isonitrile-Containing Antibiotics Aerocyanidin and Amycomicin

Ziyang Zheng, Jon Clardy, Hung-wen Liu*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c06411

研究团队介绍

刘鸿文教授，美国德克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）自然科学学院化学系以及药学院化学生物学和药物化学系教授。刘教授团队的研究兴趣在于化学和生物学交叉学科的重要科学问题，近年来主要致力于阐明重要天然产物生物合成酶的催化机制，包括生物合成中涉及的自由基转化与碳-碳键生成的详细机制。其团队在国际著名学术杂志发表了多项具有重要影响力的研究成果。

刘鸿文

https://www.x-mol.com/university/faculty/361 

实验室网站

https://sites.utexas.edu/liu/