郭海明/郝二军/王洋/梁玉茹JMC | 新型五元含硫杂环核苷的设计、合成及抗肿瘤活性研究

英文原题：Discovery, Synthesis, and Activity Evaluation of Novel Five-Membered Sulfur-Containing Heterocyclic Nucleosides as Potential Anticancer Agents In Vitro and In Vivo

通讯作者：郭海明、郝二军（河南师范大学）；王洋（复旦大学）；梁玉茹（上海交通大学）

作者：Er-Jun Hao*, Yan Zhao, Min Yu, Xian-Jia Li, Ke-Xin Wang, Fu-Ying Su, Yu-Ru Liang*, Yang Wang*, and Hai-Ming Guo*

杂环核苷由于其结构独特性，在药物研发中具有重要的地位（图1）。河南师范大学郭海明教授团队长期致力于核苷类化合物的合成方法学及其药理活性研究（Nat. Chem. 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01522-z; Chem 2019, 5, 156; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19226; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2839; J. Med. Chem. 2021, 64, 2077; Nat. Commun. 2023, 14, 2270; ACS Catal. 2024, 14, 8930等）。近日，河南师范大学郭海明教授课题组与复旦大学王洋教授课题组合作，设计、合成了系列新型五元含硫杂环核苷类化合物，并对其体外和体内抗肿瘤活性以及作用机制进行了研究。

构效关系（SAR）研究表明，大多数五元含硫杂环核苷化合物具有明显的抗肿瘤活性。其中，化合物22o对HeLa细胞表现出显著的抗增殖活性，其体外抗肿瘤细胞增殖活性优于抗肿瘤临床用药顺铂（图2）。作用机制研究表明，化合物22o可以明显抑制HeLa细胞的转移和细胞集落的形成；可以诱导细胞凋亡，降低线粒体膜电位，激活自噬，且影响PI3K-Akt-mTOR信号通路相关蛋白的表达水平。此外，药物亲和反应靶向稳定实验（DARTS）、细胞热转移实验（CETSA）和小干扰RNA（siRNA）实验结果表明，化合物22o靶向RPS6并抑制其磷酸化。

图2. 化合物22o的细胞集落实验和流式实验

裸鼠移植瘤实验表明，化合物22o具有良好的体内抗肿瘤活性和较低的毒性（图3）。这些结果表明，化合物22o是一类有效的RPS6抑制剂类抗肿瘤化合物，值得进一步深入的研究和开发。该工作为开发高效、低毒、具有自主知识产权的新型核苷类抗肿瘤药物奠定了坚实的基础。

图3. 化合物22o 体内抗肿瘤活性和安全性评价

小结

该研究近日在线发表在药物化学top期刊J. Med. Chem.上，河南师范大学郝二军副教授和硕士研究生赵琰为共同第一作者，河南师范大学郭海明教授、郝二军副教授、复旦大学王洋教授与上海交通大学梁玉茹博士为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和河南省自然科学基金等项目的资助。

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Discovery, Synthesis, and Activity Evaluation of Novel Five-Membered Sulfur-Containing Heterocyclic Nucleosides as Potential Anticancer Agents In Vitro and In Vivo

Er-Jun Hao*, Yan Zhao, Min Yu, Xian-Jia Li, Ke-Xin Wang, Fu-Ying Su, Yu-Ru Liang*, Yang Wang*, and Hai-Ming Guo*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

Publication Date: July 17, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00443 

© 2024 American Chemical Society

导师介绍

郭海明

https://www.x-mol.com/university/faculty/20138 

王洋

https://spfdu.fudan.edu.cn/cc/b4/c41556a511156/page.htm 

郝二军 

https://www.htu.edu.cn/hxxy/_t251/2012/0627/c3606a49510/page.htm 

（本稿件来自ACS Publications）