湖南师范大学杨源/梁云课题组：基于C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的级联C(sp3)-H环化反应

C,C-环钯物种是一类包含两个C-Pd σ键的环金属络合物。近几十年来，它作为关键反应中间体表现出独特的反应性，因而受到广泛关注。钯催化芳基或烯基卤的C-H官能团化是一类典型的涉及C,C-环钯中间体的反应。自从20世纪90年代 Dyker和Catellani报道了几个开创性的例子以来，该领域取得了显著进展。然而，大多数研究集中于C(芳基),C-环钯中间体的转化（图1a）。相比之下，由于存在更有利的竞争途径，涉及C(烯基),C(烷基)-、C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的反应仍然难以实现（图1b）。实际上，该领域现有的报道主要集中在C(烯基),C(烷基)-、C(烷基),C(烷基)-环钯物种的分子内还原消除反应，而分子间的转化极为罕见。近年来，Dong和Liang在C(烯基),C(烷基)-环钯中间体的分子间转化方面取得了重要进展，他们发展了几例烯基Catellani反应（图1b，左）。但是到目前为止，利用偶联试剂捕获C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的分子间反应仍未报道。

图1. 基于C,C-环钯中间体的C-H官能化反应

湖南师范大学杨源/梁云课题组长期致力于C,C-环钯物种的转化反应研究（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 15303；Chem. Sci. 2021, 12, 11756；Org. Lett. 2024, 26, 676；Org. Lett. 2022, 24, 7282；Org. Lett. 2022, 24, 1400；Org. Lett. 2021, 23, 7150；Org. Lett. 2021, 23, 5744；Org. Lett. 2021, 23, 2878；Org. Lett. 2021, 23, 2610；Org. Lett. 2019, 21, 9960；Org. Lett. 2019, 21, 7284；Org. Lett. 2019, 21, 2718；Org. Lett. 2018, 20, 5402；Org. Lett. 2018, 20, 2997；Org. Chem. Front. 2022, 9, 3414；Org. Chem. Front. 2021, 8, 6535；Org. Chem. Front. 2021, 8, 5687；Org. Chem. Front. 2020, 7, 2075；Org. Chem. Front. 2020, 7, 2016）。近日，该课题组在该领域进一步取得了新进展，报道了首例基于C(烷基),C(烷基)-环钯物种的级联C(sp³)-H环化反应（图1c）。该方法通过烯烃连接的烯基溴化物经历分子内Heck/C(sp³)−H活化生成C(烷基),C(烷基)-环钯中间体，该物种进一步被α-溴代丙烯酸捕获，生成三环稠合的吡啶二酮。同时，该策略还可应用于吲哚连接的环烯基溴化物，从而构建五环稠合的吡啶二酮。此外，在没有α-溴代丙烯酸参与反应的情况下，可以合成一系列含有四元环的三环骨架。值得注意的是，该方法的成功面临着多重挑战（图1b，右）：（1）烯烃π键的环丙烷化反应（路径 A）；（2）σ-烷基钯(II) 物种的环丙烷化（路径 B）；（3）σ-烷基钯(II) 物种难以活化远端的惰性 C(sp³)-H键（路径 C）；（4）C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的竞争性转化（路径E和F）。

在确定最优反应条件后，作者对Heck/C(sp³)−H活化/脱羧环化反应的底物范围进行了考察（图2）。结果显示，各种不同的官能团在反应中表现出较好的耐受性，大多数情况下能够以中等至良好的收率获得预期产物。

图2. Heck/C(sp³)-H活化/脱羧环化的底物范围

随后，作者设想当底物1上的烯烃部分被吲哚基取代时，可以实现Heck去芳构化/C(sp³)−H活化/脱羧环化反应。经探索，可以以78%的收率得到所需的6/5/5/6/6五环稠合吡啶二酮6aa。作者也考察了该反应的底物范围，合成了一系列五环稠合的吡啶二酮（图3）。

图3. Heck去芳构化/C(sp³)-H活化/脱羧环化的底物范围

然后作者对产物进行了几个简单的转化（图4）。例如，3aa的水解得到羧酸7；使用间氯过苯甲酸（m-CPBA）作为氧化剂，可以顺利得到相应的环氧化物8a和8b；在氯铬酸吡啶盐（PCC）的存在下，可同时通过环氧化和羟基化形成产物9。

图4. 产物的合成转化

为了深入了解反应机理，作者进行了一系列机理探究实验（图5），同时与北京化工大学雷鸣教授课题组合作进行了密度泛函理论（DFT）计算，提出了一个可能的反应途径（图6）。机理研究表明，C(烷基),C(烷基)-环钯物种是该反应的关键中间体。反应经历了Pd(0)→Pd(II)→Pd(IV)→Pd(II)→Pd(0)的催化循环，其中C(sp³)-H活化是反应的决速步骤，能垒为26.6 kcal/mol。

图5. 控制实验

图6. DFT计算

最后，作者对4/m/6（m = 6和7）三环稠合吡啶二酮10的合成进行了探索。经过广泛的条件筛选后，10a的产率得以提高至46%。接着，作者合成了一系列三环稠合吡啶二酮10b-e（图7）。

图7. 三环骨架的构建

综上所述，湖南师范大学杨源/梁云课题组报道了首例基于C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的级联C(sp³)-H环化反应。该方法不仅可以构建三类新颖的多环稠合骨架，而且进一步推动了C,C-环钯化学的发展。

该工作近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章第一作者为湖南师范大学的周荔薇博士（目前在长沙医学院工作）、陈夏红同学和北京化工大学的彭琼同学。通讯作者为湖南师范大学杨源副教授、梁云教授和北京化工大学雷鸣教授。该项目得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金优秀青年项目、长沙市杰出创新青年项目、湖南省教育厅科学研究项目及湖南省科技创新项目的资助。

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A Cascade C(sp³)−H Annulation Involving C(alkyl),C(alkyl)-Palladacycle Intermediates

Liwei Zhou,^§ Xiahong Chen,^§ Qiong Peng,^§ Zhiwei Li, Shujia Qiao, Guobo Deng, Yun Liang,* Ming Lei,* and Yuan Yang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202412336

杨源副教授简介

杨源，理学博士，副教授，硕士生导师，湖南省优青，长沙市杰青。2011年6月和2014年6月在湖南师范大学获得学士和硕士学位，2018年6月毕业于湖南大学获理学博士学位。2018年7月加入湖南师范大学化学化工学院。2019年入选学校世承人才计划"青年优秀人才"。近年来致力于钯催化串联C-H官能团化反应研究，在基于环钯物种的转化反应、C-H活化/硅基化反应、C-H活化/脱羧环化反应等领域取得了一系列研究成果。目前以通讯/第一作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. Chem. Lett.等期刊上发表学术论文30余篇。主持国家自然科学基金面上/青年项目、湖南省自然科学基金优秀青年项目、长沙市杰出创新青年项目等8项。

课题组简介：

https://www.x-mol.com/groups/yang_yuan