术后急性疼痛管理是提高患者术后康复和生活质量的关键。传统阿片类药物虽有效，但伴随不良反应和依赖风险。因此，多模式镇痛策略，如联合使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），被广泛应用以减少阿片类药物的使用和相关副作用。以氟比洛芬（FBP）为代表的NSAIDs通过抑制前列腺素合成发挥镇痛抗炎作用，已被证实能有效减轻术后疼痛并降低阿片类药物需求。然而，FBP的传统给药方式如FBP口服片剂、氟比洛芬酯注射针剂和FBP透皮贴片存在诸多局限性，如口服给药的血药浓度高、全身副作用，注射给药的操作复杂、注射痛、针头恐惧和传统透皮贴剂的透皮速率慢、利用率低等。

微针（MNs）技术作为一种新型透皮药物递送方法，通过微米级细针穿透皮肤角质层，实现药物的快速递送，具有微创、无痛和自主给药等优势。为了实现快速镇痛的同时，避免药物的突释，产生持久镇痛疗效，本研究采用明胶（Gel）作为基质材料，京尼平作为交联剂，制备了不同交联度的交联明胶（cGel）溶液以制备FBP微针贴片（MNP），为术后急性疼痛管理提供了一种安全、有效的新方法。

本研究以Gel为原材料，京尼平为交联剂，制备交联度分别为9.17%、24.65%和32.71%的cGel溶液。cGel溶液的交联剂量越高，颜色越深，溶液越粘稠。SEM观察发现Gel交联前后的微观结构由孔径大小不一、无规则分布的疏松多孔结构变为致密、多孔、贯通性好的空间网络结构。采用真空模板填充法将其制备为FBP/cGel MNP，针体光滑完好，针尖尖锐，阵列规则整齐。随着基质材料交联度的增加，MNs的机械性能逐渐增强。药物释放行为学的结果提示，累积药物释放率随时间逐渐增加，释放前期阶段的释放速度较快，后期阶段减缓。此外，不同交联度的载药MNP的药物释放行为不同，呈现为释放速率随交联度的增加而减慢的特点。通过构建大鼠背部多毛皮肤切口痛模型，我们进行了体内镇痛疗效的评价。结果表明，FBP/cGel MNP能显著且迅速缓解术后痛觉超敏和痛觉过敏，在术后2-3小时的镇痛效果最佳，并镇痛疗效能维持约6小时。皮肤修复实验、细胞毒性试验和溶血试验均表明，本研究选择的基质材料与药物具有优异的生物相容性。

图1.合成与表征MNs基质材料。(a) cGel溶液的制备。(b) 不同交联度cGel溶液的示意图及其在扫描电子显微镜(SEM)下观察到的微观结构。(c) Gel和cGel的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)。通过茚三酮显色法测定cGel的交联度，甘氨酸标准曲线如图(d)所示，cGel中加入不同体积京尼平的交联度如图(e)所示(n=5)。

图2. (a) FBP/cGel MNs的制备方法流程图。(b) 通过金相显微镜和扫描电子显微镜(SEM)成像观察FBP/cGel MNs的形态。

图3. (a) 轴向力测试方法示意图及各组MNs的力-位移曲线。(b) MNs穿透封口膜的测试方法示意图及各组MNs的穿透层数-孔数曲线(n=3)。(c) 使用RhB/cGel MNs插入猪皮的实验。(i. MNs移除后猪皮表面针孔的示意图。ii. MNs穿透猪皮形成微孔道的垂直截面示意图。iii. 从猪皮移除后MNs的形貌示意图。iv. 移除后MNs局部放大的示意图)。(d) FBP/cGel MNs对小鼠皮肤的穿透实验。(左图：FBP/cGel MNs穿透吸入麻醉下的昆明小鼠背部。右图：FBP/cGel MNs穿透小鼠背部皮肤后的局部HE染色切片，蓝色箭头指示由MNs形成的微孔道)。(e) 不同交联度FBP/cGel MNs组的体外累积药物释放曲线(n=5)。(f) 前3小时内的累积药物释放曲线(n=5)。

图4. 镇痛疗效实验 (n=5)。(a) 评价镇痛疗效的实验设计路线图。(b) 构建大鼠背部多毛皮肤切口疼痛模型的方法流程图。(c-h) 评价各组大鼠机械性疼痛的镇痛效果。各组原发性 (c)和继发性(d)痛觉超敏的等级反应。各组原发性(e)和继发性(f)痛觉过敏的群体反应。在热板实验中，测量各组大鼠后爪缩足潜伏期（PWL）（g)和最大可能效应的百分比（% MPE）（h）。

图5. 生物相容性评价。(a) 大鼠背部皮肤应用RhB/cGel MNP后的皮肤恢复示意图。(b-d) 细胞毒性试验。L-929细胞与不同浓度的明胶溶液(b)、FBP溶液(c)和FBP/cGel MNs浸提液(d)孵育后的细胞相对活力。(e-g) 溶血试验。红细胞在不同溶液中孵育后的溶血率(e)和溶血现象(f)。(g) 光学显微镜下各组红细胞的形态。

李舟，研究员，博导，国家杰青，中科院北京纳米能源与系统研究所所长助理，中国科学院大学教授。荣获国家杰出青年基金、北京市杰出青年基金、国家万人计划青年拔尖、教育部新世纪、北京市高创计划和北京市科技新星等项目支持。李舟课题组主要从事生物电子器件、植入/穿戴的电子医疗器件、生物传感器、可降解器件、细胞生物力学的研究。已在Nature Reviews Cardiology，Nature Communications、Science Advances等期刊上已发表论文170余篇（总影响因子＞1800），影响因子大于10的第一/通讯作者论文80余篇。荣获北京市科学技术二等奖（第一完成人）、国际医学与生物工程联合会（IFMBE）青年科学家奖等。担任学术期刊Smart Materials in Medicine和Nano Select的副主编、Science Bulletin等多个期刊的编委。荣获新曦颠覆式技术创新基金第一批资助，承担国家重点研发计划、国防科技创新特区项目、国家自然科学基金、北京市重点项目、北京市自然科学基金和华为技术合作项目等30多项基金课题。课题组主页：www.nanobiolab.cn。课题组长期招聘博士后、助研、副研、访问学生，也欢迎博士研究生报考。

郑晖，国家癌症中心/北京协和医学院/中国医学科学院肿瘤医院麻醉科主任，主任医师，教授，博导、博士后导师。担任中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会常委，中国心胸血管麻醉学会围术期感控分会副主委，北京肿瘤学会麻醉学专业委员会主任委员，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会围手术期专委会主任委员，中华医学会麻醉学分会肿瘤麻醉学组学术秘书，北京肿瘤学会理事，中华麻醉学杂志通讯编委，国家自然科学基金评审专家等。郑晖教授课题组长期致力于麻醉与神经发育、麻醉与认知功能障碍、麻醉与肿瘤预后、急慢性疼痛治疗及相关临床转化研究。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京协和医学院及院所相关基金等多项科研项目。以第一作者或通讯作者发表在Anesthesiology，Journal of Clinical Anesthesia，Advanced Functional Materials，Advanced Science，Small Methods, Nano Research等杂志数篇高水平学术论文。课题组长期招聘博士后研究人员、访问学生，也欢迎博士研究生报考。

Chu H, Zhang Y, Yang Y, et al. Flurbiprofen microneedle patches for the management of acute postoperative pain. Nano Research, 2024, https://doi.org/10.1007/s12274-024-6751-x.