川大冯小明教授、曹伟地教授和刘小华教授团队JACS：光催化吲哚衍生物与烯烃的不对称[2+2]环加成去芳构化/扩环串联反应

催化不对称去芳构化（CADA）反应是将二维芳香化合物转化为复杂三维手性分子的高效方法之一。由于该过程需要破坏稳定的芳香性，导致反应条件通常比较苛刻，另一方面，去芳构化产物的吉布斯自由能高于原料芳香化合物，因此合成环张力较大的小环或中环化合物是热力学禁阻的。随着光催化的快速发展，利用可见光催化可以在温和条件下实现芳香化合物的去芳构化。然而，由于该过程通常涉及自由基等高活性的反应中间体，背景反应强，立体选择性控制困难。因此，利用光催化策略实现高效高选择性的不对称去芳构化存在很大挑战性。2018年，E. Meggers课题组以八面体手性钌配合物催化剂实现了苯并呋喃和苯并噻吩的催化不对称去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 6242，图1，上）。同年，T. Bach课题组利用AlBr₃-手性噁唑硼烷催化剂实现了9-甲醛菲的催化不对称去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14593，图1，中）。

近日，四川大学冯小明教授、曹伟地教授和刘小华教授团队利用手性双氮氧-镧系金属配合物（冯催化剂）为Lewis酸催化剂，实现了可见光催化2-吡唑酰胺取代吲哚与简单烯烃的不对称[2+2]环加成去芳构化/扩环串联反应，高效高选择性合成了手性吲哚并环戊酮类化合物（图1，下）。吲哚底物中吡唑酰胺导向基与手性催化剂的双齿螯合配位以及碘原子的重原子效应在提高反应活性和立体选择性方面发挥了关键作用。

图1. 光催化不对称去芳构化反应。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

图2. 单取代烯烃底物扩展。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

该反应条件温和，底物普适性好，取代苯乙烯芳环上取代基的位阻和电性对反应几乎没有影响，不同取代的苯乙烯均能与2-吡唑酰胺取代吲哚发生反应，以中等至良好的收率和优异的对映选择性得到手性吲哚并环戊酮产物。此外，该方法还可以用于一系列药物分子的修饰（图2）。随后作者考察了双取代和三取代的开链或环状烯烃，均能顺利转化为相应产物（图3）。

图3. 双取代和三取代烯烃底物扩展。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

吲哚类底物的考察如图4所示，各种取代2-吡唑酰胺取代吲哚均可以与对甲氧基苯乙烯发生反应，以中等至较高收率和对映选择性生成目标产物（20-99%收率, 77-92% ee），但吡咯取代的底物并不能参与该反应。

图4. 吲哚类底物扩展。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

为了探究该催化方法的有用性，作者通过调节手性催化剂的绝对构型和β-甲基苯乙烯的Z/E构型，实现了产物C75的立体发散性合成（图5a）。此外，放大量实验显示产物C31和C61的合成均可以放大到克级规模（图5b）。C31经三乙基硼氢化锂还原以及与吲哚的亲核取代反应，得到月橘烯碱类似物（图5c）。通过与成都生物所王飞研究员合作，发现部分催化产物对乳腺癌细胞MAD-MB-231和乳腺管癌细胞MAD-BT549有明显的细胞毒性，且外消旋产物的效果明显低于催化产物（图5d）。

图5. 反应有用性探究。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

作者接下来对反应机理进行了研究，紫外可见吸收光谱表明手性Lewis酸的加入能够促进吲哚底物A1的紫外可见光谱红移（图6a）。磷光发射光谱显示A1的磷光发射随着Lewis酸的加入明显增强，但没有发生位移，这一结果说明Lewis酸的加入可以增强2-吡唑酰胺取代吲哚被光激发后到达三线态的效率且不改变底物的三线态能量（图6b）。动力学同位素效应实验结果（K_H/K_D = 0.89）说明自由基对烯烃的加成包含在决速步骤中（图6c）。当以苯并噻吩衍生的A16为底物时，分离得到四元环产物，这一结果为反应经历[2+2]环加成去芳构化过程提供了重要依据。当以3-甲基取代的吲哚A17为底物时，在标准反应条件下得到单一的非对映异构体E2，说明在自由基加成步骤中吲哚3-位碳的立体构型对后续产生的其它立体中心的构型有重要影响（图6d）。

图6. 反应机理研究。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

作者也对反应过程进行了DFT计算，如图7所示，Tb(OTf)₃/L₄-TQCPh₃-A7配合物到达激发三线态后，对苯乙烯进行自由基加成，这个过程存在四种可能的过渡态，分别为TS1-Re1、TS1-Re2、TS1-Si1和TS1-Si2。其中，过渡态TS1-Re2能量最低，原因是在该过渡态中，吲哚底物与手性双氮氧配体上苯环的π-π相互作用最强。随后发生系间窜越、关环得到中间体INT3-Re1。INT3-Re1经历1,2-烷基迁移得到INT4，接着发生β-H消除和吡唑消除得到目标产物。

图7. DFT计算。图片来源于 J. Am. Chem. Soc.

综上，冯小明课题组利用手性双氮氧/Tb(OTf)₃配合物催化剂（冯催化剂）实现了可见光催化吲哚衍生物与烯烃的不对称[2+2]环加成去芳构化/扩环串联反应，底物普适性良好，高效高选择性合成了一系列手性吲哚并环戊酮衍生物。立体发散性合成、克级规模放大量实验、产物衍生以及生物活性测试证明了该催化方法的有用性。此外，作者通过一系列光谱实验、控制实验以及DFT计算详细阐述了反应机理。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，侯刘真博士（实验部分）和杨龙清博士（理论计算部分）为共同第一作者，四川大学化学学院冯小明教授、曹伟地教授和刘小华教授为本文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition/Ring-Expansion Sequence of Indoles with Diversified Alkenes

Liuzhen Hou,^‡ Longqing Yang,^‡ Gaofei Yang, Zhe Luo, Wanlong Xiao, Linhan Yang, Fei Wang, Liu-Zhu Gong, Xiaohua Liu,* Weidi Cao* and Xiaoming Feng*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c06780

冯小明课题组主页：

https://www.scu.edu.cn/chem_asl/ 

冯小明教授

https://chem.scu.edu.cn/info/1049/3521.htm 

曹伟地教授

https://chem.scu.edu.cn/info/1049/5450.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/301999 

刘小华教授

https://chem.scu.edu.cn/info/1049/3369.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/12781 

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