中国药科大学JMC | 用于治疗炎症性肠病的新型P2Y14受体拮抗剂的发现

英文原题：Discovery of a Series of 4-Amide-thiophene-2-carboxyl Derivatives as Highly Potent P2Y₁₄ Receptor Antagonists for Inflammatory Bowel Disease Treatment

作者：Yu-hang Wang, Chun-xiao Liu, Yi-han Zhang, Ya-lian Yang, Yan Zhao, Lu Han, Qian-qian Wang, Wen Xiao, Qing-hua Hu*, Zhen-hua Ding*, Meng-ze Zhou*, and Cheng Jiang*

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一种累及胃肠道的慢性、复发性、非特异性炎症性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两种。IBD可引发粘膜免疫系统紊乱和反复的肠道炎症，进而影响整个胃肠道的功能，最终引发包括腹泻、腹痛和便血在内的一系列症状。近三十年来，IBD的发病率呈显著上升趋势。目前治疗IBD的药物包括5-氨基水杨酸、皮质类固醇和免疫抑制剂等。然而，这些药物只能暂时缓解症状、延缓疾病进程，无法根治。此外，这些药物可能带来各种不同程度的毒副作用。因此，迫切需要研发新的治疗靶点和药物。最新研究表明，在实验性结肠炎小鼠模型中，肠上皮细胞中P2Y₁₄受体出现明显过表达的现象。此外，通过调节PKA/CREB/RIPK1轴，拮抗P2Y₁₄受体展现出了强效的治疗效果。因此，P2Y₁₄受体是一个很有前景的IBD治疗靶点。

近日，中国药科大学江程教授和胡庆华教授科研团队在J. Med. Chem.上发表研究性论文，报道了一种高活性、高选择性、成药性良好的新型P2Y₁₄受体拮抗剂，其在DSS诱导的结肠炎模型表现出显著的抗炎活性。该工作为P2Y₁₄受体拮抗剂的开发和IBD的治疗策略提供了重要参考。

该研究团队基于课题组的前期研究，采用骨架跃迁设计策略，设计并合成了一系列全新的4-氨基噻吩-2-羧基衍生物。经过一系列优化，得到的优选化合物39具有亚纳米摩尔的拮抗活性（图1）。此外，优选化合物39还具有极高的同源受体选择性，较高的溶解度、肝微粒体稳定性和口服生物利用度。荧光配体结合实验证实化合物39具有与P2Y₁₄受体的结合能力。

图1. 化合物39的优化过程和主要性质。

在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，化合物39以低剂量减轻包括体重减轻、稀便、直肠出血和结肠缩短等在内的一系列症状，其治疗效果与目前临床一线用药美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）相当（图2）。内窥镜和组织病理学结果也进一步验证了化合物39的体内抗炎活性。这些结果表明，化合物39可以有效地减轻DSS诱导的结肠炎，并呈剂量依赖性，该化合物有望成为治疗炎症性肠病的候选药物。

图2. 化合物39的体内抗炎活性研究。

近年来，江程教授和胡庆华教授科研团队针对P2Y₁₄受体拮抗剂的研究已取得比较突出的进展，部分研究成果已发表在Eur. J. Med. Chem.，J. Med. Chem.和Nat. Commun.等期刊，并申请国家发明专利4项，目前已授权2项（Eur. J. Med. Chem. 2019, 175, 34-39; Eur. J. Med. Chem. 2019, 181, 111564; Eur. J. Med. Chem. 2021, 216, 113313; J. Med. Chem. 2022, 65, 15967-15990; Front. Immunol. 2022, 13, 870183; Int. Immunopharmacol. 2023, 114, 109507; Nat. Commun. 2024, 15, 2083；CN109096177A; CN111423377B (已授权); CN116444482B (已授权); CN117886714A）。

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Discovery of a Series of 4-Amide-thiophene-2-carboxyl Derivatives as Highly Potent P2Y₁₄ Receptor Antagonists for Inflammatory Bowel Disease Treatment

Yu-hang Wang, Chun-xiao Liu, Yi-han Zhang, Ya-lian Yang, Yan Zhao, Lu Han, Qian-qian Wang, Wen Xiao, Qing-hua Hu*, Zhen-hua Ding*, Meng-ze Zhou*, and Cheng Jiang*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

Publication Date: July 3, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00699 

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）