cGAS-STING信号通路在感知细胞质中异常DNA积累方面起着关键作用。当cGAS与异常DNA结合后，会催化生成第二信使环状二核苷酸，继而激活下游的STING。这一激活过程会诱导I型干扰素和其他炎性细胞因子的表达，最终引发免疫反应。由于cGAS-STING通路在感染、肿瘤、自身免疫性疾病和肾脏疾病等多种疾病中发挥重要作用，当前的研究重点在于开发靶向和调节该通路的药物和治疗方法。随着纳米技术的发展，靶向cGAS-STING信号通路的纳米药物在临床应用中具有重要意义，因为它们能够实现特异递送、控制药物释放、提高溶解度、多功能性和增强稳定性。本文综述了靶向cGAS-STING在疾病治疗中最新的纳米平台进展，旨在为进一步设计和优化纳米药物提供参考和指导。

cGAS-STING信号通路已成为感染、细胞应激和组织损伤微环境中关键的炎症介质。cGAS含有一个核苷酸转移酶结构域和两个DNA结合结构域，在没有DNA刺激的情况下，处于自我抑制状态。一旦cGAS与细胞质中积累的异常双链DNA结合，它们形成二聚体并改变活性位点的构象，催化三磷酸腺苷和三磷酸鸟苷合成环鸟苷酸腺苷酸（cGAMP）。作为第二信使，cGAMP能够结合内质网（ER）膜上的STING，导致STING寡聚化。随后，激活的STING通过内质网-高尔基中间体（ERGIC）和高尔基转运，招募和磷酸化TANK结合激酶1（TBK1）。然后，干扰素调节因子3（IRF3）被磷酸化和二聚化，进入细胞核并诱导I型干扰素和干扰素诱导基因（ISGs）的表达，以及释放多种炎性介质和趋化因子，从而有助于抵御病原体并维持组织稳态。

除了cGAS-STING的经典信号传导外，STING引发的NF-κB激活对脊椎动物和无脊椎动物抵御微生物的防御至关重要。关于STING介导的NF-κB激活机制的观点仍存在争议。人们认为，在NF-κB激活期间，抑制蛋白IκB的磷酸化是必要的，即IκB激酶（IKKs）的激活会磷酸化IκB家族。IκB是NF-κB的抑制剂，通过泛素-蛋白酶体途径的磷酸化降解，然后NF-κB被激活并进入细胞核，并与IRF3等干扰素调节因子相互作用，诱导IFN和炎性细胞因子的表达，如TNF、IL-1β和IL-6。

当来自病原体或肿瘤细胞的DNA泄漏入体内时，cGAS充当主要的细胞质DNA感知器，与STING结合以启动免疫应答，并诱导I型干扰素及广泛的ISGs表达。细胞和生物体内DNA水平、储存和清除的复杂调节使其易受干扰。尽管各种疾病的原因不同，但有证据表明，cGAS-STING通路在推动与多种病理情况相关的急性和慢性、低度炎症状态方面发挥着至关重要的作用。研究表明，细胞内运输路线的失衡可能会对STING活性产生深远影响，导致免疫激活不当，并导致多种疾病。在此，本文综述了cGAS-STING通路在肿瘤、细菌（革兰阴性和革兰阳性）和病毒感染、自身免疫疾病（包括系统性红斑狼疮(SLE)、婴儿期发病的STING相关性血管病变（SAVI）、炎性肠病（IBD）和Aicardi-Goutières综合征（AGS））、肾脏相关疾病（包括急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏疾病（CKD）和糖尿病肾病（DKD））、肝脏疾病和神经疾病中的重要作用。

近年来，针对cGAS-STING通路的纳米医药的开发引起了极大关注。先天免疫作为宿主对病原体感染的初始防御机制，在抗肿瘤免疫治疗中至关重要。cGAS-STING通路因其释放多种促炎细胞因子和趋化因子而备受关注。大量STING激动剂已被发现，并在癌症治疗的临床前和临床试验中得到应用。然而，迅速被清除、生物利用度有限、非特异性靶向以及不良副作用等挑战阻碍了它们在体内的治疗效力和实际应用。为了克服这些挑战，已经研究了具有最佳大小、电荷和表面修饰的纳米递送系统作为一种策略。靶向cGAS-STING通路在癌症治疗中被广泛应用，无论是单独激活还是联合其他治疗方法结合使用（包括免疫疗法、化学动力疗法（CDT）、放射疗法（RT）、化学疗法、光热疗法（PTT）或光动力疗法（PDT）、焦亡或铁死亡）。

同时，纳米颗粒作为抗病毒疫苗的载体具有诸多优势，包括增强免疫原性、改善稳定性、优化疫苗在体内的吸收和分布，以及控制抗原释放，进一步提供持续的免疫保护等。在前期的研究中多款调控cGAS-STING通路的纳米疫苗被用作COVID-19、流感和MERS-CoV的治疗中。除了肿瘤和感染外，多款靶向cGAS-STING通路的纳米颗粒在AKI、缺血性脑病、化疗性脑病和脊髓损伤等疾病中同样发挥了良好的治疗效果。

cGAS-STING通路在疾病中的应用主要包括两个方面：首先，它旨在抑制该通路，以解决自身免疫性疾病或由其过度激活引起的中枢神经系统等损伤。其次，它旨在通过激活该通路来增强抗感染和抗肿瘤免疫的治疗效果。前期，纳米颗粒靶向cGAS-STING信号通路在疾病治疗中展现出巨大潜力，特别是在抗肿瘤和感染治疗中取得了一系列丰硕的成果。但同时我们也应当注意到，在包括自身免疫疾病、肾脏疾病和中枢神经系统损伤中，相关研究还有待深入。其次，探索纳米颗粒靶向cGAS-STING信号通路的性质是必要的。纳米颗粒的性质，如大小、形状、表面特性和组成，在决定其生物学效应方面至关重要。最后，目前基于cGAS-STING通路的纳米颗粒的研发在临床应用之前仍存在显著差距需要填补。持续优化纳米颗粒的制造工艺对于实现大规模生产并最大程度地减少其潜在的生物毒性至关重要。

唐舒沛博士：陆军军医大学新桥医院附属日喀则分院主治医师。免疫学硕士，泌尿外科学博士，长期从事急性肾损伤的免疫学发病机制及治疗的研究，主持军队及市级课题2项，相关研究以第一作者或通讯作者（含共同）发表于Biomaterials，Biomater Sci.,J Immunol., Front Immunol.等期刊上共计7篇。

吴玉章院士：中国工程院院士，中国医学科学院学部委员，中国免疫学会理事长，亚大免疫学联盟（FIMSA）执委。重庆国际免疫学研究院首席科学家、陆军军医大学基础医学院免疫学教研室主任、全军免疫学研究所所长。国家工程实验室主任、国家生物产业基地医药中试生产中心主任、国家重点领域创新团队带头人、国家创新人才培养示范基地负责人。兼任中国科协全国委员会委员、中国科协学风道德建设专门委员会委员；国家新药评审委员会专家、国家药典委员会委员。从事免疫学研究40年，在Nature、Nature Immunology、Immunity等发表SCI论著269篇，被Nature等著名杂志和F1000等著名学术网站专文评述189篇次，主编、参编教材21部，获得国际、国家发明专利、软件著作权98件，技术支撑获新药证书和医疗器械证书、欧盟CE证书17件、2个原创生物制品获批进入III期临床试验。研究成果入选“中国十大科技进展”、“中国百篇卓越论文”、“中国百篇最具国际影响力论文”等。是国家杰青、长江学者特聘教授、万人计划领军人才、全国优秀科技工作者、全军优秀教师、陆军教学科研标兵等，入选爱思唯尔高被引学者、全球学者学术影响力排行榜，先后获得国家技术发明奖二等奖、全国创新争先奖、何梁何利科学与技术进步奖、中华医学奖一等奖各1项及省部级一等奖4项。

周澜博士：陆军军医大学边防卫勤训练大队讲师。师从吴玉章院士，长期致力于纳米药物的免疫学调控机制在多种疾病中的应用研究，相关研究成果以第一作者或共同一作发表于Biomaterials，Biomater Sci.,等期刊上共计5篇。

黄瑜副研究员：陆军军医大学新桥医院消化内科副研究员，长期致力于仿生纳米材料的构建及其应用的研究，主持国家自然科学基金及重庆市课题3项，相关研究以第一作者或通讯作者(含共同)发表在Bioact Mater., Adv Sci., Biomaterials, Adv Healthc Mater.等期刊上共计7篇，授权国家发明专利4项。

Zhou L, Huang Y, Wu Y, et al. Nanoparticle targeting cGAS-STING signaling in disease therapy. Nano Research, 2024, https://doi.org/10.1007/s12274-024-6714-x.