侯召民教授团队Nature：先活化烯烃再活化N₂，合成烷基胺变温和

副标题：钛金属氢化物催化烯烃与氮气的氢胺化反应

氮气（N₂）是地球大气中最主要的成分，这个常识小学生都知道，但这种易于获得、价格低廉的分子却比较高冷，不太容易被活化而用于化学工业以生产其他高价值的含氮化合物，比如烷基胺。工业上常见的能利用N₂的工艺还是有着悠久历史的Haber-Bosch法，在高温高压条件下（350-550 ℃、150-350 atm）化学惰性的N₂与H₂反应转化为氨（NH₃），后者是目前工业制备含氮有机化合物的唯一氮源。如此来看，发展一种方法在温和条件下直接以N₂为氮源合成含氮有机化合物就显得十分重要。再说烷基胺，这类化合物在农药、医药、染料、日用化工和材料等领域具有广泛应用。现代工业上制备烷基胺主要是利用醇与伯胺/仲胺的脱氢偶联、酮/醛的还原胺化、NH₃与羧酸的氰化-氢化反应等方法，但是这些合成路线均依赖NH₃或NH₃衍生的氮源。此外，用于制备烷基胺的碳源还需要羟基或羰基等官能团来促进C-N键的形成，而这些官能团一般由烯烃等烃类制备而成，若能直接使用N₂和来源丰富的非活化烯烃作为原料来合成烷基胺听上去是一个简单直接的选择，但是稍微想想就能知道该过程极具挑战性。分别活化N₂和烯烃或许都有一些方法，但一个方案既活化烯烃又活化N₂，并形成C-N键将二者结合起来，这难度就大大提高了。

近年来，日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民教授（点击查看介绍）课题组研究发现三核钛金属氢化物配合物（如：[{(C₅Me₄SiMe₃)Ti}₃(μ₃-H)(μ-H)₆]（1））能够有效实现惰性分子N₂（Science, 2013, 340, 1549-1552）和苯（Nature, 2014, 512, 413-415）的活化和转化。在此基础上，侯召民教授、RIKEN的Takanori Shima博士与安徽大学的罗根教授等研究者合作，利用三核钛氢化物在温和条件下活化非活化烯烃与N₂，实现直接加氢胺化反应，构建了一系列烷基胺（图1）。他们还通过理论计算详细阐明了N₂活化和选择性C-N键形成的关键机制。相关成果于近日发表在Nature 上。

图1. 丙烯和N₂在三核钛氢化物框架中的活化和转化。图片来源：Nature

首先，作者通过三核钛氢化物1与N₂的反应制备氮化物/酰亚胺配合物[(Cp'Ti)₃(μ₃N)(μ-NH₂)(μ-H)₂]（Cp'=η⁵-C₅Me₄SiMe₃，2）并将其与丙烯（1 atm）置于70 ℃加热2天，以59%的产率获得丙烯基/氮化物/酰亚胺配合物[(Cp'Ti)₃(μ₃-η²:η¹:η¹-CH-CH-CH₂-)(μ₃-N)(μ-NH)]（3），同时释放2 equiv丙烷且未观察到N-C键形成（图1）。另外，3与水发生水解反应释放出烃类（丙烯：12%，丙烷：25% NMR产率）和氨（NH₃），并且通过加入氯化氢（HCl）醚溶液即可分离出NH₄Cl（84%），但无法获得烷基胺物种。为此，作者改变反应过程（先活化烯烃、再活化N₂），即1与丙烯在正己烷溶液中于室温搅拌1 h，以85%的分离产率得到亚丙烯基/氢化物配合物[(Cp'Ti)₃(μ₃-η¹:η²:η²-C=CCH₃)(μ-H)₄]（4a），同时生成3 equiv丙烷（¹H NMR监测），并且4a的X-射线衍射分析表明其核心结构是Ti₃(μ₃-η¹:η²:η²-C=CCH₃)(μ₃-H)(μ-H)₃，而且亚丙烯基C=CCH₃单元通过C=C部分以μ₃-η¹:η²:η²方式与3个Ti原子键合（图2）。随后，4a的正己烷溶液与N₂（10 atm）在室温反应2天，经N-N键裂解、C-N和C-H键形成以及H₂释放，以89%的产率获得丙烯基酰亚胺/氮化物配合物[(Cp'Ti)₃(μ₃-η¹:η³:η³-CH=C(N)CH₃)(μ₃-N)(μ-H)]（5），X-射线衍射分析显示5中的丙烯基酰亚胺配体与三个Ti原子键合，其中C¹、C²和N¹原子桥联Ti²和Ti³原子，C¹原子与Ti¹、Ti²和Ti³原子键合，同时氮化物配体（N₂）也与三个Ti原子键合，并且N¹-C²键键长（1.387(3)Å）比[(Cp'Ti)₃(μ₃-η¹:η²:η²-C₅H₄N)(μ₃-H)(μ-H)₃]中N-C键（1.427(4) Å）短。值得注意的是，配合物1和4a均可在温和条件下与N₂反应，进而表明三核钛氢化物具有高反应活性。

图2. 晶体数据。图片来源：Nature

其次，作者研究了4a对N₂的活化和N-C键形成过程，具体而言：将4a的THF溶液与N₂（1 atm）在-30 °C反应 1天后，可以56%的产率获得丙烯基/二氮配合物[(Cp'Ti)₃(μ₃-η¹:η²:η²-CH=C(CH₃))(μ₃-η¹:η²:η²-N₂)(μ-H)]（6），X-射线衍射分析表明6中的N₂单元与三个Ti原子以end-on/side-on/side-on方式配位（图2），类似于[{(C₅Me₅)Ti(μ-Cl)}₃(μ₃-η¹:η²:η²-N₂)]，并且丙烯基C¹和C²碳原子的配位方式由4a中的μ₃-C¹、μ-C²变为6中的μ-C¹、μ₃-C²。值得一提的是，将6的C₆D₆溶液在室温下放置2天便可定量获得5，这表明4a可以通过6作为中间体生成5，后者在C₆H₆中于70 ℃加热1天能以83%的产率获得3，进而表明5中N-C键很容易发生裂解。随后，作者利用盐酸对5进行质子解时仅产生NH₄Cl，而5先水解、再用HCl处理便可获得ⁱPrNH₃Cl（7a，20%）、NH₄Cl（144%）、丙烯（10%）和丙烷（15%）。类似地，4a和¹⁵N₂反应得到[(Cp'Ti)₃(μ₃-η¹:η³:η³-CH=C(¹⁵N)CH₃)(μ₃-¹⁵N)(μ-H)]（5-¹⁵N），先与H₂O反应、再与HCl反应即可获得¹⁵N标记的化合物ⁱPr¹⁵NH₃Cl（7a-¹⁵N，31%）和¹⁵NH₄Cl（69%），进而证实了烷基胺衍生物的氮源来自N₂。为了避免N-C键断裂并提高烷基胺衍生物7a的产率，作者研究了5与H₂（4 atm）的加氢反应（对Ti-C键和C=C键加氢），两者在室温下混合1天能以83%的产率获得异丙基酰亚胺/氮化物配合物[(Cp'Ti)₃(μ-NⁱPr)(μ₃-N)(μ-H)₂]（8a），X-射线衍射分析显示N¹-C²键（1.389(5)Å）保持不变（图2），其长度与5中键长（1.387(3)Å）相当。此外，配合物8a在THF-d₈中于70 ℃和氩气气氛下稳定存在1天，但在H₂（4 atm）和70℃下加热会转化为2并释放丙烷。若用H₂O水解8a，再用HCl处理便能得到ⁱPrNH₃Cl（7a，98%）和NH₄Cl（71%）；而用HCl直接酸化8a时7a的产率较低（72%），但NH₄Cl的产率较高（106%），这说明HCl可以诱导8a中异丙基酰亚胺单元的N-C键断裂。

图3. DFT计算。图片来源：Nature

为了深入了解4a对N₂活化和N-C键形成过程，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算并确定了最有利途径（图3a）：首先，4a中Ti³与N₂配位并获得配合物A，再经过渡态TS1进行还原性C¹-H²偶联并形成μ-η¹:η²-side-on-end-on N₂物种B，其N=N双键可被Ti(III)物种进一步还原为N-N单键，同时伴随Ti¹-H¹键断裂和Ti¹-C²键形成以获得中间体C，C经过渡态TS2还原消除H¹和H⁴得到中间体D并释放H₂。随后，D中的N₂单元发生重排并得到热力学更稳定的配合物6，这与实验观察到的配合物6相一致。接着，6经过渡态TS4断裂N¹-N²键并得到二氮化物配合物E，E经N¹-C²成键形成F，然后通过C¹=C²单元的重定向转变为实验观察到的配合物5，并且该过程的决速步是N¹-N²键裂解（势垒为22.4 kcal/mol），这与动力学研究中获得的实验结果（ΔG_(298.15K)^‡=23.7 kcal/mol）相吻合。值得注意的是，在E中形成一个N-H键的能垒（TS7'：41.0 kcal/mol）比N¹-C²键形成（TS5：1.2 kcal/mol）高得多。其次，作者还通过DFT计算研究了 5→3的转化（图3b，左），即5 很容易转化为中间体E，E经过渡态TS7形成C²-H³键并得到中间体G，其可以异构化为H。随后，H中丙烯基甲基氢原子（H⁷）经过渡态TS8迁移到N¹原子上并得到酰亚胺/氮化物配合物3，整个过程需要克服26.3 kcal/mol的能垒，明显高于4a和N₂生成5的决速步能垒（22.4 kcal/mol），这与实验结果相一致，即4a与N₂在室温下反应只生成动力学有利的5，而5在高温下会转化为热力学稳定的3。另外，5与H₂的反应可以经过渡态TS9将H₂加成到Ti²和Ti¹原子上以产生中间体I，其中一个氢化物（H⁸）桥接Ti¹和Ti²原子，另一个氢化物（H⁹）在末端与Ti²键合（图3b，右）。将I中的Ti²-H⁹插入C1=C2单元便可得到中间体J，J与另一分子H₂反应得到K，其H¹¹和C¹还原偶联便可得到热力学更稳定的异丙基酰亚胺配合物8a，这与实验观察到配合物8a的形成相吻合。综上所述，5和H₂生成8a需要克服19.0 kcal/mol的能垒，远低于5→3的转化能垒（ΔG^‡=26.3 kcal/mol），进而证实了5与H₂在室温下选择性地生成8a。

图4. 底物范围研究。图片来源：Nature

最后，作者对烯烃的底物范围进行了考察（图4），结果显示配合物1能够有效地与较长链末端烯烃（如：1-丁烯、1-戊烯、1-己烯和苯乙烯）进行反应（图4a），并以中等至较高的产率获得相应的配合物（4b-4e），这些配合物与N₂和H₂在同一釜中连续反应得到相应的烷基酰亚胺/氮化物配合物8b-e，接着经H₂O水解、HCl酸化便可以高产率获得相应的烷基氯化铵产物7b-e。值得一提的是，1与内烯烃（如：2-戊烯和3-己烯）进行反应时得到了与相应末端烯烃异构体相同的产物（分别为4c和4d），这表明烯烃可能发生异构化。如图4b所示，1与降冰片烯的反应导致其中一个应变五元环断裂并生成相应的配合物4f，后者与N₂反应、与H₂加氢得到1-乙基环戊基酰亚胺配合物8f，接着经水解酸化便能得到相应的1-乙基环戊基氯化铵产物7f。另外，1与环己烯的反应通过裂解两个烯烃C(sp²)-H键和一个烯丙基C(sp³)-H键得到配合物4g（图4c），其与N₂和H₂反应定量生成环己酰亚胺配合物8g，再经标准处理后释放出环己基氯化铵7g。然而，乙烯与1反应时形成了未知产物混合物，这可能是由于其分子尺寸较小。

总结

本文作者利用三核钛金属氢化物实现了温和条件下非活性烯烃与N₂的直接加氢胺化反应并构建了一系列烷基胺，同时通过理论计算详细阐明了N₂活化和选择性C-N键形成的关键机制。作者希望此项工作可以激励广大科研工作者进一步探索在多核氢化物框架中实现各种烃类与N₂的加氢胺化反应，并为设计开发以N₂和简单烃类为原料合成胺的催化工艺提供了新思路。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Hydroamination of alkenes with dinitrogen and titanium polyhydrides

Takanori Shima, Qingde Zhuo, Xiaoxi Zhou, Ping Wu, Ryota Owada, Gen Luo, Zhaomin Hou

Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07694-5

导师介绍

侯召民

https://www.x-mol.com/university/faculty/31089 

（本文由吡哆醛供稿）