CJC | Report-中南民族大学杨小龙团队：抗肿瘤活性天然产物Talaroconvolutin A的克级全合成

本文来源于Chinese Journal of Chemistry，欢迎浏览！

Concise Report

Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Talaroconvolutin A and Talarofuranone: Gram-scale Synthesis of Ferroptosis Inducer Talaroconvolutin A

Ming Yao, Wei Yang, Jing Li, Chengyun Huang, Jin Fang, Sulu Qin, Shuzhi Liu, and Xiaolong Yang*

The first total synthesis of talaroconvolutin A (1.1 g obtained) and talarofuranone has been achieved using accessible materials (12 steps, 7.5% and 8.2% yields, respectively). Convergent routes involved intramolecular Diels−Alder reactions in two approaches for creating the decalin moiety. Additionally, an unprecedented DMP-mediated domino reaction resulted in the deoxy-tetramic acid system. These syntheses not only establish the absolute configuration of talaroconvolutin A but also enable further collaborative studies of this type of ferroptosisinducers.Natural products | Aldehydes | Totalsynthesis |Dominoreactions | Biologicalactivity | Antitumoragents | Ferroptosis | Diels−Alderreaction | TalaroconvolutinA

抗肿瘤活性天然产物Talaroconvolutin A的克级全合成

天然产物是生命体通过亿万年的基因进化，为了适应生存环境而产生的次级代谢产物，具有独特新颖的化学结构和显著的生物活性，是寻找治疗重大疾病的新药或先导结构的重要来源。中南民族大学药学院杨小龙团队长期致力于特色药用植物及其内生真菌中新颖结构活性天然产物的发现、生物功能与作用机制、化学全合成与改造、生物合成机制以及创新药物等研究工作，并在该领域做出了系统性贡献（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214379; Mol. Cell. Proteomics 2023, 22, 100672; FASEB J. 2023, 38, e23370; Food Funct. 2022, 13, 11307; J. Nutr. Biochem. 2022,99,10886; Cell Death Dis. 2020,11, 988; Chem. Sci. 2019, 10, 8478; Org. Lett. 2019, 21, 1078; J. Nat. Prod. 2019,82, 221; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 8450; Nat. Prod. Rep. 2012, 29, 622.）。

2020年，该团队与济宁医学院夏勇教授合作从三七内生真菌Talaromyces purpureogenus中发现了1个具有显著抗结直肠癌活性天然产物talaroconvolutin A （tala A），揭示其通过提高ROS水平诱导细胞铁死亡的新颖作用机制，并证实其活性强于目前公认的铁死亡诱导剂erastin（Cell Death Dis. 2020, 11, 988.）。近期，该团队又发现tala A可以通过靶向MAPKs蛋白阻断细胞周期抑制细胞增殖和提高ROS水平诱导细胞铁死亡，发挥抗膀胱癌的新功能（Mol. Cell. Proteomics 2023,22, 100672.）。前期研究工作表明，tala A有望被开发为新型抗癌药物先导化合物。

然而，tala A的天然来源匮乏且立体构型未完全确定，极大地限制了其构效关系和成药性研究。基于此，杨小龙团队采用分子内Diels−Alder反应构筑反式十氢化萘骨架，同时运用DMP促进的Domino反应实现α,β-不饱和内酰胺的高效合成，以12步和7.5%的总收率完成了tala A的首次全合成（如图1所示），确定了其立体构型并实现了克级规模制备。此外，利用相同合成策略，以8.2%的总收率实现了含内酯环天然产物talarofuranone的首次全合成。活性测试发现，tala A及其异构体与talarofuranone对结直肠癌细胞均有显著的抑制活性，但talarofuranone的活性较弱，提示内酰胺环对tala A发挥抗癌活性具有重要影响。本研究为进一步将tala A开发为抗癌药物先导化合物提供了物质基础。

图1  天然产物talaroconvolutin A和talarofuranone的全合成

上述研究结果作为Report发表于Chin. J. Chem. 2024, 42, 1509—1514. DOI: 10.1002/cjoc.202400061。该项工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。

点击阅读原文

点击投稿