默沙东朱霄龙&Alfred Lee团队Angew：前所未见的羟吲哚堆积多晶型——晶体结构预测所启发的探索

多晶型是同一分子可以存在不同的晶体排列方式的现象。药物的不同多晶型可以表现出各异的物理化学性质，进而直接影响药物的吸收与疗效。发现和表征多晶型是一项复杂而耗时的任务，实验观察到的多晶型数量也因分子而异。此外，“消失”的多晶型，即最初观察到的晶型无法实验再现的现象，对制药行业构成了重大挑战。

近日，默沙东的朱霄龙博士和Alfred Y. Lee博士的研究团队将前沿的晶体结构预测、自由能计算与结晶技术相结合，更加全面系统地构建多晶型，并有效地再现“消失”的多晶型。此外，这些结果还为刚性分子的堆积多晶型建立了新的记录。研究成果发表于Angewandte Chemie International Edition。

图1. 晶体结构预测。

作者选择羟吲哚作为模型系统，此化合物有已知的四种多晶型（α、β、γ和δ），其中δ是之前报道中无法实验再现的“消失”的晶型。此外，这是一种小型而刚性的分子，这意味着晶型的变化只受到分子排列方式的影响，而不是分子构象的变化。

图2. 多种实验条件下多晶型的偏光显微镜照片。

采用晶体结构预测，作者通过将预测的结构与已知的实验晶型进行比较，评估了羟吲哚的晶型能量分布和热力学稳定性。随后，作者进行了熔融、溶液和纳米尺度的结晶。这些实验成功构建了已知的四种晶型，包括“消失”的δ晶型，并且发现了四种新的多晶型（ε、ζ、η和θ）。

图3. 熔融、溶液和纳米尺度的结晶筛选。

所有多晶型的单晶由不同的方法成功制备。X射线解析了多晶型结构，并揭示了晶体中三种不同的氢键网络。自由能的计算深入研究了各个晶型能量随温度变化的情况，并且计算结果与转晶和热力学分析的实验数据完全吻合。

图4. 多晶型的晶体排列方式。

图5. 计算揭示了各种多晶型的自由能随温度变化的情况。

小结

这项工作通过计算和实验的结合不仅为实现“消失”的多晶型有针对性的结晶提供了方法和机制的深入见解，还发现了羟吲哚的新的四种多晶型。这为刚性分子的堆积多晶型确立了新的记录，强调了即使是简单分子也可能拥有多样且复杂的多晶型现象，更加凸显了多晶型的系统筛选与评估在药物研发中的重要性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Unprecedented Packing Polymorphism of Oxindole: An Exploration Inspired by Crystal Structure Prediction

Emily J. Wu, Andrew W. Kelly, Luca Iuzzolino, Alfred Y Lee, Xiaolong Zhu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202406214