复旦大学张俊良、杨俊锋教授团队Angew：钯催化的次磺酰胺不对称芳基化构建硫亚胺

硫手性化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，在含有硫立体中心的化合物中，亚砜是最受欢迎和研究最广泛的结构之一。相比之下，它们的氮类似物——硫亚胺——尽管在药物和有机化学中作为临床药物候选者、手性配体和N-自由基前体具有独特的生物和化学性质，受到了越来越多的关注，但得到的研究却较少。2009年，Hudson课题组在IV型胶原蛋白里首次发现了天然生物大分子内硫亚胺（S=N）的存在，并揭示出这一结构是多细胞生物面对机械压力的一种进化策略（Science 2009, 325, 1230）。随后，硫亚胺在化学与生物学领域受到越来越多的关注。与亚砜和砜相比，氮原子的引入提供了更多的相互作用位点和额外的修饰机会，这对于药物和农业化学应用至关重要。当前不对称合成硫亚胺的方法主要是通过亲电胺化试剂的不对称胺化来获得手性硫亚胺。然而，这种方法需要硫醚的两个碳取代基表现出空间或电子差异才能实现较高的对映选择性，因此只能适用于合成芳基烷基硫亚胺，但不能合成二芳基硫亚胺。2022年Ellman课题组，开发了一种通过Rh催化的次磺酰胺与重氮化合物的不对称偶联合成硫亚胺的方法（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17808-17814）。在此基础上，他们随后报道了亚磺酰胺的不对称相转移苄化（J. Org. Chem. 2023, 88, 7607-7614）。尽管这些工作都很优秀，但开发一种直接合成各种手性硫亚胺，特别是二芳基硫亚胺的方法仍然难以实现。为了实现这一目标，作者设想了一种通过过渡金属催化次磺酰胺与芳基重氮盐来不对称合成硫亚胺的方法。然而，很少有通过前手性硫（II）试剂的不对称偶联来生成手性硫（IV）产物的方法。这是因为次磺酰胺中存在的亲核N和S位点所引起的化学选择性问题，这在Maruoka等人关于亚砜胺烷基化的工作以及Jia和Kozlowski关于次磺酰胺Chan-Lam型芳基化的工作中已有证明。第二个挑战来自次磺酰胺的不稳定性，它们容易发生均裂或异裂，或被氧化成亚砜胺或磺胺。最重要的是要找到合适的手性配体才是实现高化学选择性和对映选择性的关键。

复旦大学张俊良课题组近年来一直致力于开发手性亚磷酰胺类配体，这些配体已广泛应用于过渡金属催化的偶联反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4350-4354; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 20556-20564; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20645-20650; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27247-27252; Chem 2022, 8, 836-849; Sci. Adv. 2023, 9, eadg1002)。基于该领域近年来进展及课题组已有工作基础，近日复旦大学张俊良（点击查看介绍）、杨俊锋（点击查看介绍）团队报告了一种高效的合成方法，通过钯催化和新开发的Sadphos配体催化次磺酰胺与芳基重氮盐的不对称偶联来获得手性硫亚胺。

作者以对甲基次磺酰胺1a与对甲氧基苯基重氮盐2a作为模板底物，以醋酸钯为催化剂、PhCF₃作为溶剂、2,6-Lutidine为碱对手性配体进行了条件探索。考虑到双膦配体在C-S交叉偶联中的成功应用，首先作者筛选了一批市售的手性双膦配体，如表1所示，它们都没有产生S-芳基化或N-芳基化产物。接下来，作者筛选了实验室开发的手性亚磷酰胺类配体，这些配体已广泛应用于过渡金属催化的偶联反应。发现W6可以以良好的产率、较高的化学选择性和对映选择性得到最终产物，展现了Sadphos强大的催化效果。

在确定了最优反应条件后，作者首先对不同的次磺酰胺进行了考察。给电子和吸电子的芳基次磺酰胺在对位和间位取代基上均能顺利反应，生成高产率和高对映选择性的硫亚胺产物（3a至3r，89至92% ee）。如烷基（3b-3e, 3o, 3q）、氟（3f）、三氟甲基（3i）、三氟甲氧基（3j）、甲氧基（3r）均与S-芳基化反应兼容。具有挑战性的邻位取代基也可以反应（3s和3t），而含有配位原子的邻位取代基则导致选择性略低（3u）。杂环如噻吩也能很好地反应，生成52%收率和84%ee的产物3v。值得注意的是，卤素基团如氯和溴也能够很好地耐受（3g和3h），这为进一步转化提供了可能。此外，该方法对烷基取代的次磺酰胺也有效，生成的芳基烷基硫亚胺产物（3w和3x）具有中等收率和良好的对映选择性（86-90% ee）。随后，作者考查了芳基重氮盐的范围，给电子芳基重氮盐是合适的底物，产物具有中等收率和良好的对映选择性（3y至3ad，82-90% ee）。

在随后的克级规模制备中可维持产率和对映选择性。二芳基硫亚胺3q可以在较低催化剂用量下以61%的收率和90%的对映选择性得到1.26克。在衍生转化中可在构型保持的条件下得到多种六价砜亚胺，证明了其广泛的应用前景。值得注意的是，这些合成修饰都很好地保留了硫中心的立体化学完整性。非线性效应实验发现产物的ee值与配体的ee值之间呈线性关系，表明单体W6-Pd可能是实际的催化物种。在最佳反应条件下的次磺酰胺1a和重氮盐2a之间的动力学分析实验表明，反应速率数据表明钯催化剂和重氮盐2a的浓度呈一级效应，而与次磺酰胺1a的浓度则呈零级效应。这一结果表明，通过氧化加成形成芳基-Pd复合物是速率决定步骤。

为了进一步了解反应机制，作者首先用苯基重氮盐和次磺酰胺1a作为模型反应物，从理论上研究了C-S交叉偶联路径。根据先前关于Pd(0)复合物与芳香重氮盐氧化加成的文献，这一过程通过一个四元环过渡态发生。首先，钯芳基偶氮基团通过Pd(0)复合物与ArN₂⁺的重氮基团氧化加成迅速形成。随后，通过13.9 kcal/mol的能量屏障形成四元过渡态TS1。最后一步是Ar−N₂键的断裂，生成芳基-Pd中间体Int2。值得注意的是，这在形式上是一个β-碳消除过程，因此在C-N键断裂期间没有发生氧化态变化。阳离子芳基-Pd中间体Int2在碱存在下与次磺酰胺配位，分别在硫和氮上生成中性芳基-Pd(II)复合物。随后从这个芳基-Pd(II)复合物进行还原消除（TS2、TS2-ent、TS3），生成S-芳基化和N-芳基化产物，同时释放Pd(0)催化剂。因此，反应的选择性由还原消除步骤决定，S-芳基化的TS2相比N-芳基化的TS3显著有利（ΔΔG = 3.9 kcal/mol）。此外，作者发现两个非对映过渡态TS2和TS2-ent之间的自由能差异为2.5 kcal/mol，与观察到的对映选择性一致。同时，他们还推测了通过六元过渡态进行还原消除的可能性，钯上的S,O-双齿配位。然而，计算结果表明这些双齿配位模式比三元还原消除能量更高。总体而言，能量剖面图表明主要形成（S）构型的硫亚胺产物，这与当前转化的对映选择性和化学选择性实验观察结果一致。

随后，通过对立体环境的分析研究了化学选择性和对映选择性的起源。虽然TS2的催化剂和底物的扭曲能量（ΔEdis-LPd和ΔEdis-sub）比TS2-ent更强烈，但影响反应的主导因素是催化剂和底物之间的相互作用能量（ΔEint），这导致TS2-ent中更高的焓值。这个结果与在TS2-ent中观察到的更强的C–H•••O相互作用（2.14 Å ~ 2.75 Å）一致，该相互作用发生在底物酰胺基团中的氧原子与配体中的C–H键之间。这些弱相互作用也通过独立梯度模型（IGM）观察到。然而，与TS2和TS2-ent不同，影响TS3的主导因素是催化剂和底物的扭曲能量（ΔEdis-LPd和ΔEdis-sub），这表明TS3涉及更多的底物-配体的空间排斥，因为次磺酰胺和苯基取代基之间的距离较近。

总结来说，复旦大学张俊良、杨俊锋课题组开发了一种高效的钯催化手性选择性C-S交叉偶次磺酰胺和芳基重氮盐的方法。通过一步，制备了一系列以前难以获得的具有高化学和对映选择性的二芳基硫亚胺和芳基烷基硫亚胺。手性硫亚胺可以作为获得一系列手性S(VI)结构的关键结构，其中手性亚磷酰胺双膦配体对于实现这些高选择性至关重要。通过DFT研究进一步探讨了选择性的起源，结果表明底物羰基和配体之间的弱相互作用可能是导致立体选择性的原因。除了直接的实用性之外，作者期待这项工作能够激发并加速手性选择性C-S交叉偶联转化的研究和发展。

这一研究成果近日在线发表于Angewandte Chemie International Edition，课题组博士生袁茵为该论文第一作者，复旦大学张俊良、杨俊锋教授为该论文共同通讯作者。

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Enantioselective Arylation of Sulfenamides to Access Sulfilimines Enabled by Palladium Catalysis

Yin Yuan, Yidan Han, Zhi-kun Zhang, Shijin Sun, Ke Wu, Junfeng Yang, Junliang Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202409541

导师介绍

杨俊锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/382431 

张俊良

https://www.x-mol.com/groups/junliangzhang