JACS：Pd催化α位选择性Michael加成芳基化反应

自从1887年Arthur Michael报道了经典的Michael加成反应后，α,β-不饱和羰基化合物作为Michael加成的π受体，被广泛应用于构建β位的碳-碳键或碳-杂原子键（图1A）。与之形成鲜明对比的是，α位选择性的Michael加成反应却鲜有报道。其主要原因，由于β位较高的亲电性，使得α位选择较为困难。目前已有报道的α位选择Michael加成反应，主要有两类策略：（1）利用底物的限制，如分子内环化反应；（2）在β位导入强吸电子基，如硝基等（图1B）。然而，此类策略均有较大的局限性，难以广泛应用于更多的复杂分子合成中。另一方面，尽管近年利用过渡金属催化α,β-不饱和羰基化合物的α氢芳基化反应被开发，并有少量报道，然而仍然存在β位选择副反应、芳基种类单一等局限。因此，开发更加具有普遍性的分子间α位选择性Michael加成反应具有很高的价值。

来自日本东京理科大学（Tokyo University of Science）的松田学則（Takanori Matsuda）教授课题组和日本福井大学（University of Fukui）的鈴木弘嗣（Hirotsugu Suzuki）助理教授合作，设想利用过渡金属对碳碳双键的配位来改变α,β-不饱和羰基化合物的电子分布，从而扭转Michael加成反应的β位选择性，实现α位选择的Michael加成反应。作者通过设计8-喹啉酰胺的α,β-不饱和羰基化合物，与Pd金属形成较为稳定的中间体，从而活化碳碳双键以扭转选择性，成功实现了分子间α位选择性Michael加成芳基化反应（图1C）。相关研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上。

图1. 选择性Michael加成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先使用N-甲基吲哚（2a）和化合物1a作为反应物，Pd(TFA)₂作为催化剂，在乙腈溶剂中120 ˚C进行反应，能够以80%产率得到α位选择的目标产物3a，而β位选择的副产物3a’则没有观测到（图2，entry 1）。通过条件筛选，最终能够以90%的分离产率得到3a（图2，entry 5）。随后，通过对比实验，无论是将化合物1a中的8-喹啉结构更换为1-萘结构（1a’，图2，entry 8），或是将酰胺结构氮上的H更换为甲基（1a”，图2，entry 9），反应均彻底停止。以上结果很好证明了1a中8-喹啉酰胺部分作为双氮配体对Pd的配位，是实现该反应的关键。

图2. 反应条件筛选与对比实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者对底物进行了拓展。如图3所示，该反应可以应用于各类吲哚衍生物，均可以较高的产率得到α位选择的目标产物（3a–s）。同时，双键端位取代的底物也可适用（3t–ag）。此外，除了吲哚衍生物，其他一些富电子的芳（杂）环也可以作为亲核试剂，实现α位选择的Michael加成芳基化反应（图4）。

图3. 底物拓展（一）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. 底物拓展（二）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，为了探索反应机理，作者进行了一系列氘原子标记实验。当使用3-氘吲哚2a-d₁作为原料进行反应，氘原子几乎全部在甲基上（图5A）。当使用α-氘代的α,β-不饱和羰基化合物1b-d₁作为反应物时，产物3t-d₁中的氘原子几乎全部停留在原位，而苄基位上完全没有氘原子（图5B）。以上结果说明了该反应中并没有β-氢消除步骤发生。最后，当使用β-氘代的α,β-不饱和羰基化合物1c-d₁作为反应物时，尽管氘代比例略有减少，但产物3t-d₁中的氘原子也大量保留在原位（图5C），表明了该反应中的主要步骤并非碳氢活化。

图5. 机理研究与氘标记实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于以上结果，作者提出了该反应的机理（图6）。首先，Pd(TFA)₂受1a中的双氮结构引导，对α,β-不饱和结构进行π-Lewis酸活化，形成Pd配合物B。随后，2a对B进行α位的亲核加成，形成较为稳定的含Pd的五元环结构C，可以用来解释α位选择性的由来。最后，三氟乙酸对C进行质子化，得到目标产物3a，并重新生成Pd(TFA)₂进入下一个催化循环。

图6. 反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

小结

松田学則（Takanori Matsuda）教授课题组和鈴木弘嗣（Hirotsugu Suzuki）助理教授合作，利用Pd对碳碳双键的π-Lewis酸活化，改变α,β-不饱和羰基化合物的电子分布，抑制Michael加成反应的β位选择性，成功实现了α位选择的Michael加成芳基化反应。相关研究成果已于近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。

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Palladium-Catalyzed anti-Michael-Type (Hetero)arylation of Acrylamides

Hirotsugu Suzuki, Ryota Moro, Takanori Matsuda

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13697–13702. DOI: 10.1021/jacs.4c00841

课题组与导师介绍

日本东京理科大学 理学部 应用化学科 松田-金 研究室（https://www.rs.tus.ac.jp/mtd/  ）常年致力于有机合成、有机金属化学、过渡金属催化反应开发等相关研究。导师 松田学則（Takanori Matsuda）博士、教授，2002年于京都大学获得博士学位，2008年开始在东京理科大学任职，迄今在J. Am. Chem. Soc.、 Angew. Chem. Int. Ed. 等学术刊物上发表论文100余篇。导师 金玉树（Yushu Jin）博士、助理教授，2018年于九州大学获得博士学位，随后分别在东京工业大学、理化学研究所从事博士后研究工作，2024年开始在东京理科大学任助理教授，迄今在Science、Nat. Commun.、ChemSusChem等学术刊物上发表论文10余篇。

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