北京大学JCTC | 高温分子动力学的概率密度重加权方法
英文原题：Probability Density Reweighting of High-Temperature Molecular Dynamics
分子动力学（MD）是研究生物大分子结构和功能的重要计算方法。然而，MD计算速度较慢，通常只能达到微秒的时间尺度，而一些重要的生物学过程，例如蛋白质折叠、蛋白质与配体结合，需要毫秒甚至更长的时间才会发生。高分子动力学（HT-MD）通过提高模拟温度来增高构象之间的交换速度，是一个简单有效的不依赖集合变量的采样方法。对于蛋白质环区的模拟表明，HT-MD的计算速度比经典的副本交换分子动力学（REMD）快几十倍。HT-MD已经被用来预测蛋白质-多肽复合物的结构，研究酶的构象变化，评估小分子与蛋白的结合强弱。但是，高温模拟得到的构象分布与常温时的显著不同，目前缺乏一个重加权方法，能够将高温时的分布准确的还原成低温时的分布。本文中，作者提出了一种基于概率密度的重加权方法——密度重加权。密度重加权首先计算高温模拟中每个构象的概率密度，然后基于不同温度时构象概率密度的关系，计算每个构象在常温时的权重，从而进行重加权。作者对该方法在迷你蛋白（5awl）、环肽（ZUKRAY）、蛋白质环区（5w0g）和蛋白质-多肽复合物（2o9v）四个不同的体系上进行验证。为了比较体系在不同温度时的构象分布，作者对迷你蛋白和环肽进行了REMD模拟来获得体系在不同温度时的构象分布。作者计算了构象在不同温度时的概率密度（p）负对数值 -log(p)，-log(p)与构象自由能成正比。如图1所示，HT-MD 和REMD得到的-log(p) 存在显著的线性关系。这表明高温模拟包含了低温模拟的信息，可以基于构象在高温时的概率密度计算它在低温时的概率密度，从而计算每个构象的权重。
图1. 构象在高温模拟和REMD模拟的-log(p) 存在线性关系。(a) 迷你蛋白质；(b) 环肽。
接下来，作者通过主成分分析法（principal component analysis，PCA）降维来描述每个体系在高温和低温时的构象分布，并且对高温时的构象分布分别进行了密度重加权（density reweighting）和数量重加权（population reweighting）。数量重加权是一种传统的基于直方图的重加权方法。结果表明，高温分布和低温分布形状类似，但是更加平滑，高温分布经过密度重加权后，与低温分布非常接近，而经过数量重加权后，和低温分布仍有明显差异。图2. 高温、低温以及高温经过密度重加权或数量重加权后的构象分布。(a) 迷你蛋白质；(b) 环肽。最后，作者将密度重加权应用于蛋白-多肽复合物的构象研究。作者对12个蛋白-多肽复合物进行了600 K的高温模拟，结果总结在表1。高温模拟能够频繁的采样到多肽的结合过程，但是未经重加权时（Before reweighting），最稳定的构象（# 1）在大部分情况并不是晶体结构相对应的构象，仅1sfi、2v8c、3zgc 较好（# 1有小的RMSD）。但是经过重加权后（after reweighting），最稳定的构象（# 1）在大部分情况都成为晶体结构相对应的构象。这表明密度重加权能够准确地得到常温时复合物的最稳定构象。表1. 蛋白-多肽复合物的高温模拟轨迹经过密度重加权前后的前三类比例本文提出了一种新颖且准确的高温模拟的重加权方法——密度重加权。密度重加权使用简单，仅需要计算每个构象的概率密度。密度重加权与高温分子动力学的结合为研究人员提供了一种简单而又强大的增强采样策略，能够精细地描述环状多肽、蛋白质环区、蛋白质多肽复合物等复杂体系的构象分布，可以被用来研究天然无序蛋白质的构象和动力学。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Probability Density Reweighting of High-Temperature Molecular DynamicsJia-Nan Chen, Botao Dai, and Yun-Dong Wu*J. Chem. Theory Comput., 2024, 20, 12, 4977–4985Publication Date: May 17, 2024Copyright © 2024 American Chemical Society
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