川大冯小明/董顺喜&浙大洪鑫JACS：铁催化的位阻控制的不对称氮宾转移反应合成手性硫亚胺

硫亚胺是一类亚砜的氮杂衍生物，在有机合成及药物化学等领域发挥重要作用（图1a）。过渡金属催化硫醚的不对称氮宾转移反应是合成手性硫亚胺最经典高效的方法之一（图1b）。在过去的几十年里，尽管芳基烷基硫醚的对映选择性胺化反应已取得了较大进展，但双烷基硫醚的对映选择性胺化仍面临诸多挑战（图1c）。由于双烷基硫醚两个取代基电性相似、存在更多的构象异构体、与催化剂作用弱导致其难以被手性催化剂识别，双烷基硫醚的不对称胺化反应挑战性大。

近日，四川大学冯小明教授（点击查看介绍）、董顺喜教授（点击查看介绍）团队联合浙江大学洪鑫教授（点击查看介绍）团队利用廉价易得的手性双氮氧/铁配合物（冯催化剂）为催化剂，高价碘盐PhI=NTs或二噁唑酮作为氮宾前体，实现了双烷基硫醚和芳基烷基硫醚的不对称胺化反应（图1d）。

图1

在经过细致的条件筛选后，作者确定了最优的反应条件。首先，对二价铁催化的高价碘盐参与的硫醚不对称胺化反应底物范围进行了考察（图2）。该策略底物普适性较为广泛，不仅适用于双烷基硫醚，而且对于芳基烷基硫醚也能取得不错的结果。该反应具有优异的区域选择性、广泛的官能团兼容性。此外，还研究了该方法在氨基酸及肽类化合物后期修饰中的应用。

图2

随后，作者还探索了三价铁催化的二噁唑酮参与的硫醚不对称胺化反应，并对底物范围进行了考察（图3）。

图3

为了展示该催化体系的合成价值，作者进行了克级规模放大实验反应和不同的产物转化（图4）。

图4

利用上述反应为关键步骤，成功实现了通过对手性杀虫剂氟啶虫胺腈和相关生物活性化合物中间体的高效合成，显示了该方法在有机合成中的用途（图5）。

图5

为了阐明反应机理，作者开展了一系列反应机理研究。配体的光学纯度与产物的对映选择性之间的关系研究表明活性催化剂中配体与金属1:1结合，动力学实验表明催化剂浓度为一级动力学，底物浓度为零级动力学。竞争实验表明反应的中间体为亲电性氮宾中间体。冷喷雾质谱(CSI-MS)实验成功检测到了金属氮宾中间体和水绑定的金属氮宾中间体（图6）。

图6

密度泛函理论计算结果表明，水绑定的高自旋铁氮宾活性物种是反应的关键中间体，该中间体的生成是反应的决速步，硫醚进攻中间体是该反应立体选择性控制步骤，配体的酰胺部分和硫醚较大取代基之间的空间排斥作用是反应立体选择性控制的关键（图7）。

图7

该研究成果近期发表于Journal of the American Chemical Society，四川大学为第一单位，四川大学博士研究生刘镇仲（实验部分）和浙江大学博士后吴洪丽（理论计算部分）为本文共同一作，冯小明教授、洪鑫教授、董顺喜教授为共同通讯作者。感谢科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、四川省自然科学基金等的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer

Zhenzhong Liu, Hongli Wu, Helong Zhang, Fang Wang, Xiaohua Liu, Shunxi Dong*, Xin Hong*, and Xiaoming Feng*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c04855

冯小明课题组主页

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https://www.x-mol.com/groups/feng_asl_shenzhen 

洪鑫

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冯小明教授研究团队因科研工作和发展需要，诚聘博士后和研究助理数名，研究方向包括：1. 有机合成化学（包括金属有机化学、不对称合成、C-H键活化等）；2. 有机半导体材料合成；3. 高分子合成；4. 计算化学（包括量子化学，分子动力学模拟，第一性原理计算）。优秀博士后年薪不低于30万（税前），同时根据工作业绩额外给予绩效奖励。博士后可申请入住校内公寓，按国家有关规定缴纳五险一金。有意者请将详细个人简历（包括学习工作经历、研究内容简介、获得成果列表等）发送邮件至liuxh@scu.edu.cn（刘老师）并抄送至41638389@qq.com。

详情见课题组网页：

https://www.scu.edu.cn/chem_asl/index.htm