新加坡国立大学吴杰课题组Nat. Chem.：乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装

大宗化学品原料的模块化组装合成精细化学品是有机合成核心驱动力之一，特别是在制药领域的进展中起着至关重要的作用。1,2-芳基杂芳基乙烷结构由于在药物中的潜在应用而备受关注，已报道的此类化合物超过49,000种，其中大约31%被用于各种生物活性研究。然而，这些化合物的传统合成方法存在诸多限制，包括需要预功能化的合成子、复杂的合成路径、受限的底物适用范围，尤其是在合成复杂结构时往往难以实现。乙烯作为全球化学工业中使用最广泛的原料之一，是现代化学工业的基石。在2022年，乙烯的产量已超过2.23亿吨，但绝大部分乙烯被用于其他大宗化学品的合成，如聚乙烯、氯乙烯、环氧乙烷等。相比于在大宗化学品合成中的重要地位，乙烯在精细化学品合成中的影响十分有限，主要是因为其反应性难以控制、分子结构简单、气态原料不利于放大合成等。与此同时，芳烃和杂环芳烃是最基本且广泛的芳基和杂芳基团来源，其优势远超过了（杂）芳基卤化物和（杂）芳基金属试剂。鉴于这些因素，一个问题就很值得深思——是否可以通过模块化方式从这些最丰富和最基本的原料化学品中组装高价值的类药化学品？

图1. 1,2-芳基杂芳基乙烷的合成。

但是，这一反应的实现存在诸多挑战，比如乙烯相对其他普通烯烃反应性较差，但在剧烈环境下（如高温高压）乙烯又容易发生聚合；另外，挑战也来自于三组分反应中选择性问题。新加坡国立大学化学系吴杰教授及其团队长期致力于乙烯的双官能团化反应（Chem 2022, 9, 472–482; Chem 2019, 5, 192–203, 点击阅读详细）。为了应对上述挑战，他们发展了乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装合成多样性的类药1,2-芳杂芳基乙烷。该反应的成功实现基于光诱导能量转移催化促使芳基锍盐发生均裂生成芳基自由基，并与乙烯和杂环芳烃发生极性匹配的自由基串联反应。这一策略不仅简化了1,2-芳杂芳基乙烷的合成，而且能进一步推广到乙烯的其他双官能团化反应，如1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-双杂芳基化，以及丙烯和其他普通单取代末端烯烃的1,2-芳基杂芳基化反应（图1）。相关成果于近日发表在Nature Chemistry 上。

图2. 反应发展及其机理。

在初步研究中，作者针对模型底物1、2和乙烯的三组分偶联反应优化了反应参数，并获得了最优条件（图2）。在条件优化过程中，作者发现反应产率与光催化剂的氧化还原电势没有直接关系，而与光催化剂的三线态能量呈正相关。另外，在不加光催化剂的条件下，模版反应的产率与光源的波长呈现明显的正相关。在机理探究过程中，作者发现，即使激发态的光催化剂的还原电势（E_1/2 (^*Ir^III/Ir^IV)  = -0.89 V vs. SCE）不足以还原芳基锍盐1（-1.07 V vs. SCE），但芳基锍盐1仍能有效淬灭光催化剂。由此，作者认为该反应是由三线态能量转移诱导芳基锍盐发生均裂产生芳基自由基，从而引发自由基串联反应得到最终产物。另外，三线态能量计算也支持了激发态光催化剂（E_T = 60.1 kcal/mol）和芳基锍盐1（E_T = 56.4 kcal/mol）之间的能量转移是可行的。接下来，作者进行了激发态光催化剂的磷光淬灭实验，初步证明了激发态光催化剂和芳基锍盐1之间的能量转移是Dexter-type机制。基于以上机理研究，作者提出了可能的反应机理：首先，激发态的光催化剂与芳基锍盐1发生能量转移引发C-S键均裂产生芳基自由基I和锍自由基正离子中间体II。随后，亲电的芳基自由基I对富电的乙烯进行极性匹配的自由基加成反应得到亲核的一级烷基自由基III。III被缺电杂芳烃捕获，生成自由基正离子中间体IV。最后，IV被氧化并进一步脱质子得到最终产物。

图3. 反应底物范围。

得到最优条件后，作者对该1,2-芳基杂芳基化反应进行了底物范围考察（图3）。含有各种官能团的芳烃以及多种类型的杂芳烃都能被良好兼容。此外，该方法还能实现多种结构复杂的药物分子的后期修饰，作者用乙烯作为C2合成子将多种生物活性分子进行了链接，得到了多种复杂1,2-芳杂芳基乙烷，进一步体现了该反应相比于传统合成方法的优势（图4a）。另外，作者还将该反应应用于生物活性分子及其衍生物的合成，体现了该反应在药物发现中的潜在应用（图4b）。

图4. 反应应用及其放大。

在传统的间歇反应或连续流反应中，因为光的穿透性、气体的不易操作、潜在的固体堵塞等诸多挑战，光催化的气/液/固三相反应的放大应用往往难以实现。该反应因芳基锍盐有限的溶解性而形成了气/液/固三相，虽然该反应在传统的间隙反应中实现了克级放大，但是产率出现了10%的下降，可想而之，进一步的放大会更具挑战。近期，吴杰教授课题组发展了一种高速循环流体系并实现了一个非均相光催化反应的千克级规模的合成。应用类似的循环流合成系统，作者实现了该反应的克级反应，相比于毫克级反应并无任何产率下降（图4c）。接着，作者仅仅通过增加反应管的长度和光强实现了该反应的十克级规模的放大，相比于毫克级反应，仅有少量的产率下降。这一循环流体系在光催化的气/液/固三相反应的放大应用上的优势源于高效的气/液/固三相接触以及均一的光通量。该放大研究为未来的光催化的气/液/固三相反应的放大应用提供了借鉴意义。

图5. 反应策略拓展。

最后，作者进一步将该反应策略推广到其他缺电自由基源实现乙烯的多样双官能团化反应，包括1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-烷基杂芳基化、1,2-双杂芳基化，体现了该反应策略的通用性（图5）。丙烯，作为仅次于乙烯的第二大石油化工原料，其双官能团化研究及其有限。在标准条件下，作者实现了丙烯的1,2-芳基杂芳基化反应，并将其应用于药物分子和光催化剂的后期修饰中。另外，该1,2-芳基杂芳基化反应也能被进一步推广到其它非气态末端单取代烯烃。

目前该团队正在进一步推广气态烯烃的双官能团化反应，希望可以开发气态烯烃的多样模块化双官能团化反应的通用策略，推动化工原料在高价值的精细化学品合成中的应用。

该工作的第一作者为新加坡国立大学博士研究生刘涛，北京师范大学陈雪波教授团队对反应机理进行了计算，张为钢博士以及吴杰教授为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes

Tao Liu, Talin Li, Zhi Yuan Tea, Chu Wang, Tianruo Shen, Zhexuan Lei, Xuebo Chen, Weigang Zhang & Jie Wu

Nat. Chem. 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01560-7

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