分子间Buchwald-Hartwig反应合成C-N阻旋异构体的新策略

轴手性化合物在天然产物、生物活性分子和手性配体中发挥着重要的作用，因此，在过去几十年轴手性化合物受到越来越多的关注。相比于种类丰富的C-C联芳基轴手性化合物，目前对于C-N联芳基轴手性化合物的研究相对匮乏。然而，这种C-N轴手性结构在天然产物化学、药物设计和不对称催化领域广泛存在，且其功能可能更优于对应的C-C轴手性分子。目前通过有机催化和金属催化来构建C-N联芳基轴手性化合物的研究报道不断涌现，然而，现有的合成策略仍存在严重的局限：或是在有机催化中需要依赖手性磷酸来催化环化缩合反应和亲核加成反应，亦或是在金属催化的动态动力学转化（DYKAT）过程中底物的取代基尺寸受限。可能是受到空间位阻影响，使得从头构建C-N手性轴的策略变得极具挑战性。因此，当下亟需发展一种通用的方法以利用现有试剂实现C-N联芳基轴手性异构体的高效构建。

Buchwald-Hartwig偶联反应作为从简单试剂构建C-N键通用的策略之一，为上述合成挑战提供了有力的解决思路。近日，陕西师范大学/山东大学李兴伟教授（点击查看介绍）与山东大学李晓溪副研究员（点击查看介绍）合作，利用实验与理论计算相结合的手段对分子间Buchwald-Hartwig偶联构建C-N键的反应过程展开了系统研究，首次提出氧辅助C-N键还原消除高选择性地构建C-N联芳基轴手性化合物的新策略（图1）。他们成功发展了两种分子间Buchwald-Hartwig偶联体系，实现了实验上易得的五元和六元NH内酰胺与不同类型的大位阻偶联试剂之间的不对称C-N偶联反应。反应活性和对映选择性是通过一种尚未充分探索的螯合导向C-N还原消除的手性诱导模式来维持的，其中酰胺氧通过一个五元环过渡态参与促进还原消除，该过渡态能更好地兼容大位阻偶联试剂。

图1. 本研究的设计思路

作者首先对钯催化剂、碱、溶剂和温度进行系列优化，最终确定了最优的反应条件。随后，在最优反应条件下，作者探究了喹啉酮底物的适用范围（图2），结果发现反应对底物取代基具有很好的兼容性。同时，作者对偶联试剂芳基溴的适用范围进行了考察，发现当大位阻芳基溴试剂的甲基变成苯基（34）也能以不错的对映选择性得到目标产物；当甲基更换为CF₃（35）和Cl（36）时，反应活性和对映选择性变为中等。值得注意的是，当EWG为苯甲酰基时（37-41），反应仍然兼容。

图2. 底物谱

令人兴奋的是，除了喹啉酮底物，吡啶酮类底物也同样适用于该反应体系，且反应对底物上取代基的兼容性也表现良好。此外，作者利用氨基甲酰氯取代的炔作为偶联组分，实现了环化-偶联构建C-N四取代轴手性烯烃，且反应表现出底物适用范围广、立体选择性和对映选择性高的优势。

为了验证上述合成策略的实用性，作者又进行了一系列的合成转化（图3），不仅合成了抗艾滋药物齐多夫定的衍生物（108），还合成了手性酰胺、手性硫脲及手性膦配体，转化实验结果很好地证明了该合成策略在不对称合成上的实用价值。

图3. 合成应用

通过进一步的机理实验和理论计算，作者们发现氧辅助的五元环过渡态能够有效降低C-N键还原消除的反应能垒，同时，大位阻的芳基溴偶联组分更有利于酰胺氧与金属中心配位，而抑制氮与金属中心的配位，从而使得还原消除反应能够经历五元环过渡态顺利完成。

该研究工作已于近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章通讯作者为陕西师范大学/山东大学李兴伟教授和山东大学李晓溪副研究员，第一作者为陕西师范大学博士研究生王伟。该项工作得到了国家重点研发计划项目和国家自然科学基金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Intermolecular Buchwald–Hartwig Reactions for Enantioselective Synthesis of Diverse Atropisomers: Rerouting the C–N Forming Mechanism to Substrate Oxygen-Assisted Reductive Elimination

Wei Wang, Mingwei Jiang, Junwei Li, Fen Wang, Xiao-Xi Li*, Jing Zhao, and Xingwei Li*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 16567–16580, DOI: 10.1021/jacs.4c03342

导师介绍

李晓溪

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李兴伟

https://www.x-mol.com/groups/sdu_catsynthesis