JMC | 靶向AβOs的荧光探针及其阿尔茨海默病早期诊断功能

英文原题：Iterative Design of NIRF Probe for Early Diagnosis of Alzheimer's Disease by Targeting Aβ Oligomers

通讯作者：李玉艳（中国药科大学）；冉崇昭（哈佛大学医学院/麻省总医院）

作者：Bing Liu, Xiaofang Li, Zhengyang Liu, Bing He, Hanyue Xu, Jianqin Cao, Fantian Zeng, Haiwei Feng, Yanwei Ren, Haoyu Li, Tianyu Wang, Jia Li, Yuting Ye, Li Zhao, Chongzhao Ran*, and Yuyan Li*

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种致死的神经退行性疾病，患者往往在中晚期才能被确诊，此时海马体和大脑皮层的神经元大量凋亡，治疗效果甚微。早期诊断药物的匮乏，是不能及时阻断疾病进程的关键。

β-淀粉样蛋白寡聚体（AβOs）神经毒性强，在记忆缺陷症状出现的15年前，已经开始破坏神经元。仑卡奈单抗（lecanemab）结合Aβ寡聚体，降低AD患者认知功能衰退，在2023年被FDA完全批准上市。AβOs被证实是疾病早期的有效生物标志物，然而，蛋白寡聚体瞬时性和多样性的特征，使其作为靶点研发药物存在极大挑战。

由中国药科大学李玉艳教授和美国哈佛大学医学院/麻省总医院冉崇昭教授组成的科研团队以AβOs为靶点，迭代设计了一系列近红外荧光探针，其中37实现了AD转基因小鼠的早期诊断（图1）。

图1. 靶向AβOs的探针设计策略及其在AD早期诊断中的应用

作者以AβOs的构成单元Aβ三聚体为模板 (PDB ID: 4NTR)，对分子结构进行了三轮迭代优化。首先，调整P1和P2区域的取代基，筛选到AβOs高选择性的探针18。接着，优化R3取代基，探针20的血浆稳定性提高到65%。最后，增加共轭双键，探针37的发射波长达到750 nm。

接着进行的体外实验表明，探针37与AβOs结合力好（K_d = 38.26 nM），血浆稳定性高（90%），并易于透过BBB。同时，斯托克斯位移大（200 nm），量子产率高（Φ=0.24）。采用AD小鼠大脑切片，37清晰检测到AβOs分布在ThS标记的聚合物四周。

图2. 靶向AβOs的近红外荧光小分子探针结构迭代设计与体外活性

体内研究表明，在4个月大的APP/PS1转基因小鼠大脑中，探针37的近红外荧光强度比同龄WT小鼠高30%。随后的脑切片免疫荧光实验证实，探针37结合于海马区的AβOs。

图3. 探针37的大脑成像实验

综上所述，作者总结了靶向AβOs的近红外荧光探针构效关系，实现了对AD小鼠的早期检测，有希望研发出一种早期AD患者的诊断药，并且为靶向蛋白寡聚体药物提供了一种新的研究策略。

该成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，中国药科大学的硕士研究生刘冰和李小芳为文章的第一作者，李玉艳教授和冉崇昭教授为共同通讯作者。

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Iterative Design of Near-Infrared Fluorescent Probes for Early Diagnosis of Alzheimer’s Disease by Targeting Aβ Oligomers

Bing Liu, Xiaofang Li, Zhengyang Liu, Bing He, Hanyue Xu, Jianqin Cao, Fantian Zeng, Haiwei Feng, Yanwei Ren, Haoyu Li, Tianyu Wang, Jia Li, Yuting Ye, Li Zhao, Chongzhao Ran*, and Yuyan Li*

J. Med. Chem., 2024, 67, 11, 9104–9123

Publication Date: June 3, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00252 

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）