物构所房新强课题组JACS：酰基硼酸酯的不对称转移氢化——BMIDA作为导向基团

注：文末有本文科研思路分析

酮类化合物的不对称氢化（AH）和不对称转移氢化（ATH）目前制备手性醇的有力策略，并吸引了全球范围内化学领域和制药行业的广泛关注（图1a）。自1995年Noyori类型的半三明治骨架Ru催化剂报道以来，不对称转移氢化研究取得了飞速的发展。一系列芳基/烷基、炔基/烷基、全氟烷基/烷基取代的酮以及α-酮酯或α-酮酰胺都可以顺利地被氢化并以较高的ee值得到手性醇（图1b）。研究表明，催化剂中缺电子的η⁶-芳烃与酮底物富电子部分的CH-π相互作用对反应的对映选择性控制至关重要（图1b）。然而，对于具有两个相似电性取代基（如芳基/芳基、芳基/炔基、炔基/炔基和烷基/烷基）的酮，反应的面选择性则很难控制，并且烯酮类底物也涉及区域选择性1,2-还原和1,4-还原的问题（图1c），这也限制了相关醇的高效合成以及进一步应用。

α-手性硼酸酯是有机合成、药物化学和材料科学中非常有用的合成单元。酰基硼酸酯作为一种方便易得的前手性羰基化合物，已被广泛应用于酰胺合成、杂环形成以及交叉偶联反应等。然而，该类化合物的催化不对称转化尚未实现，原因是多方面的：首先，与苯乙酮等常见酮相比，酰基硼酸酯的羰基反应活性较低；其次，酰基硼酸酯的C-B键容易断裂，易发生偶联型副反应；第三，与硼螯合的配体也是反应单元，可能发生水解或配体交换等副反应。因此，如何实现酰基硼酸酯的高效不对称转移氢化将特别具有挑战性，并且非常有吸引力。

中国科学院福建物质结构研究所房新强（点击查看介绍）课题组一直致力于酮醇酯类分子的催化转化，在消旋酮和醇的动力学拆分、1,2-二酮化学、yne-allylic取代等方向开展了系统研究。发展普适性的合成方法是该课题组非常感兴趣的研究课题，例如消旋α-官能团化酮的普适性拆分 (ACS Catal. 2020, 10, 2882−2893)、拆分辅基方法制备多类具有挑战性的四取代立体中心分子 (Nat. Commun. 2021, 12: 3735) 等。开发相对普适性的手性二级醇制备方法依然是目前不对称合成领域的难点。所以，在前期工作 (J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 585−599; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 4942−4957) 基础上，房新强课题组在温和的条件下首次实现了酰基硼酸酯的不对称转移氢化，以优异的对映选择性得到多种手性α-羟基硼酸酯。因为硼基团可以转变为各类杂化的碳取代基，所以这一工作提供了一种普适性的获得各类手性二级醇的替代方法。并且，与传统公认的富电子芳基和炔基作为导向基团相比，作者发现BMIDA更有优势，并且经过了实验和计算结果的证实（图1d）。

图1. 研究背景介绍。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

底物适用范围研究表明，含多种不同取代的苯环、萘环和杂芳环的酰基硼酸酯在最优反应条件下都可以顺利被氢化，并得到高ee值的产物。产物2a的绝对构型经过X-射线单晶衍射证实，这也说明了底物中BMIDA单元与催化剂之间的CH-π相互作用控制着反应的对映选择性（图2）。

图2. 芳基取代酰基硼酸酯的转移氢化。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

进一步研究表明，烷基取代的底物也能顺利地发生反应并以较高的对映选择性得到产物。当烷基基团中含有其他官能团甚至手性单元时，反应也不受影响，产物中羟基的绝对构型是由催化剂的面选择性控制的（图3）。

图3. 烷基取代酰基硼酸酯的转移氢化。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

硼基炔酮和硼基烯酮中的不饱和炔基和烯基在反应条件下也可以很好地耐受，得到羰基1,2-还原的产物（图4）。

图4. 硼代炔酮和硼代烯酮的转移氢化。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

此外，反应对于二羰基硼酸酯类底物也适用，以较高的非对映选择性和对映选择性得到二醇类产物，产物中的两个羟基是顺式的（图5）。

图5. 二羰基硼酸酯的转移氢化。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

上述手性α-羟基硼酸酯类产物可以方便地转化为一系列传统氢化难以制备的手性醇，并进一步实现多种天然产物和药物分子的合成（图6）。

图6. 合成应用及天然产物和药物分子制备。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

控制实验证实BMIDA对反应的顺利进行起到关键作用（图7a）。计算表明酰基硼酸酯中的羰基比苯乙酮中的羰基极化弱，并且苯乙酮中的甲基C原子呈负电性，而酰基硼酸酯中的B原子呈正电性（图7b）。过渡态模型计算发现，TS1是能量最低的，即BMIDA中的两个O原子与催化剂芳环上的H原子形成七元环结构（图7c）。

图7. 单还原产物详细机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 

相关成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.，硕士生孟祥健和博士生兰首昂是论文的共同第一作者，物构所房新强研究员和合肥工业大学张琪副研究员（计算支持）为共同通讯作者。这一工作得到了国家自然科学基金、福建省自然科学基金、中科院先导项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Transfer Hydrogenation of Acylboronates: BMIDA as the Privileged Directing Group

Xiangjian Meng, Shouang Lan, Ting Chen, Haotian Luo, Lixuan Zhu, Nanchu Chen, Jinggong Liu, Shuang Yang, Andrej Emanuel Cotman, Qi Zhang*, and Xinqiang Fang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c05924

导师介绍

房新强

https://www.x-mol.com/university/faculty/22977 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我们课题组集中于酮醇酯类分子的催化转化，先后在相关的动力学拆分、1,2-二酮化学、yne-allylic取代等方向进行了系统性的工作。酰基硼是我们关注了很久的一类结构特殊的酮类分子，但尚未看到有不对称催化相关的工作。于是在前期二酮类分子参与的不对称转移氢化工作基础上，我们设想酰基硼是否也可以进行不对称转移氢化，从而开始了这一课题。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：主要难点是寻找到合适的酰基硼底物。能稳定存在的酰基硼底物并不多，所以我们将目光锁定在了酰基BMIDA这类比较稳定的分子上。之后的不对称转移氢化就比较顺利了，并且BMIDA这一基团带来了意外的惊喜，因为它展现出了与Noyori类型催化剂更好的结合作用，比传统认为的芳基、炔基等导向基更具有优势——这是我们事先没有预料到的。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：产物具有两个非常有用的官能团-羟基和硼取代基。这样通过不同的转化，各类用直接方法难以获得的分子都可以从手性的羟基硼出发制备。一些药物分子也被证实是可以通过这一方法得到。所以这一工作提供了一个相对普适性的方法获得多种手性醇类分子。