港科大唐本忠院士/大连理工樊江莉教授Angew：基于氟硼配合物的NIR-II光热试剂于低光剂量下的深层肿瘤光热治疗

光热治疗（Photothermal therapy, PTT）是一种将光能转换为热能并通过局部高温杀死癌细胞的新型肿瘤治疗策略。近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）具有更深的组织穿透性和较高的生物安全光剂量，开发NIR-II激发的有机小分子光热试剂（Photothermal thermal agents, PTAs）优势明显。然而，目前已报道的NIR-II吸收PTAs仍然存在摩尔消光系数 (MEC，ε) 较低，化学和光稳定性不足以及在治疗过程中所需激发光功率较高等问题。因此，开发满足性能需求的NIR-II激发用于肿瘤光热治疗的PTAs迫在眉睫。

优异的NIR-II激发的PTAs应具备以下特点：（1）吸收波长在NIR-II区；（2）具备较高MEC以获得更高的光子捕获能力；（3）合适的光热转换效率以产生局部高温杀死癌细胞；（4）分子本身有较好的光稳定性和化学稳定性。给体-受体-给体（D-A-D）骨架具有推拉结构的电子共轭π体系，其最高占据分子轨道（HOMO）大部分位于给体部分而最低未占分子轨道（LUMO）主要位于受体部分。这种结构特点使其成为一种构建NIR-II激发PTAs的理想平台。想要红移吸收波长，电子受体的选择至关重要。在报道的构建NIR-II 区PTAs电子受体中，苯并双噻二唑（Benzobisthiadiazole，BBT）是一个典型代表，虽然它具有强的吸电子能力，但其在碱性和还原性条件下易分解的特性大大限制了其生物医学应用。因此，电子受体在红移PTAs吸收波长的同时保证分子足够的稳定性对于光热治疗至关重要。

图1. BF₂BAD受体设计、合成路线以及PTAs的化学结构式

基于此，香港科技大学唐本忠院士（点击查看介绍）团队报道了基于氟硼配合物的NIR-II光热试剂于低光剂量下的深层肿瘤光热治疗。已有研究表明分子内形成的B-N配位键能显著增强π共轭骨架的吸电子能力。在本研究中，将氟硼配合物（Borondifluoride-Bridged Azafulvene Dimer，BF₂BAD）作为电子受体（图1），四苯基乙烯（TPE）、三苯胺（TPA）和烷氧基三苯胺作为电子给体，设计合成了三例PTAs，分别是TPEBF、TPABF和OTTBF。同时，引入长烷基链以增加分子脂溶性并减少分子间的相互作用。在有机THF溶液中，TPEBF、TPABF和OTTBF的最大吸收波长分别位于714 nm、758 nm和892 nm，摩尔消光系数分别为6.34× 10⁴ M^-1 cm^-1、6.73× 10⁴ M^-1 cm^-1和7.21× 10⁴ M^-1 cm^-1。而且，在1064 nm处，OTTBF分子的摩尔消光系数（MEC）仍可达11.68× 10⁴ M^-1 cm^-1。理论计算表明OTTBF具有最大的电荷转移总量，使得其吸收波长更红。而且OTTBF更加平面的几何构型也解释了其更高的MEC值。重组能计算进一步表明OTTBF具有更强的结构弛豫和非辐射能量耗散，预示着其优异的光热转换能力。

图2. 合成PTAs的光热性质对比

封装为水分散性纳米粒子（NPs）后，OTTBF的吸收波长明显红移，使得OTTBF NPs更适合于NIR-II （1064 nm）激发光。在相同激发光下（1064 nm，0.7 W cm^-2），OTTBF NPs表现出明显地更高的温度增加（图2）。与808 nm激光照射相比，OTTBF NPs在1064 nm激光照射下拥有更好的光热效果。覆盖不同厚度（0、2、4、6、8、10 mm）的鸡胸肉组织，测量808 nm和1064 nm激光光功率密度的衰减及OTTBF NPs溶液的升温情况，均表明OTTBF NPs在1064 nm激光照射条件下可取的更优异的光热转换效果。这一方面是因为1064 nm比808 nm具有更高的组织渗透能力，另一方面是OTTBF NPs在1064 nm处具有更高的光吸收能力。

细胞实验也充分表明OTTBF NPs在1064 nm激光下拥有更优异的光热效果。随后，通过覆盖5 mm的鸡胸肉组织模拟深层肿瘤模型。在相同光功率密度（0.7 W cm^-2）下，1064 nm激光照射治疗组小鼠肿瘤表现出81%的肿瘤抑制率，明显高于808 nm激光照射治疗组的59%。

图3. OTTBF NPs模拟深层肿瘤治疗

综上所述，该工作开发了一例新型高性能的氟硼配合物类型的NIR-II光热试剂，在低至0.7 W cm^-2的激光功率密度照射下，可有效地用于深层肿瘤的光热治疗；同时，对未来具有NIR-II吸收的PTAs的开发提供参考及指导。

近期这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，香港科技大学博士后杨明旺博士和欧新文博士为论文共同第一作者，香港中文大学（深圳）赵征教授、大连理工大学樊江莉教授、香港科技大学林荣业（Jacky W. Y. Lam）教授、唐本忠院士为论文共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

BF₂-Bridged Azafulvene Dimer-Based 1064 nm Laser-Driven Superior Photothermal Agent for Deep-Seated Tumor Therapy

Mingwang Yang, Xinwen Ou, Jianwei Li, Jianwei Sun, Zheng Zhao, Jacky W. Y. Lam, Jiangli Fan, Ben Zhong Tang

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202407307

导师介绍

唐本忠

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