二茂铁与铁死亡：合理设计基于二茂铁的新型铁死亡诱导剂

铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化物堆积诱导的新型程序性细胞死亡类型。研究表明，铁死亡在多种肿瘤的发生、发展转移中发挥关键调节作用，诱导肿瘤细胞发生铁死亡可以作为一种有效地癌症治疗策略。铁死亡发生机制中包括三个主要部分：脂质代谢、铁稳态和抗氧化通路，其中游离的铁离子主要以二价铁离子Fe²⁺的形式存在于细胞内不稳定铁池中（labile iron pool，LIP），可以通过芬顿（Fenton）反应直接诱导活性氧自由基的形成，进而催化放大脂质过氧化反应。二茂铁作为非常重要的有机金属官能团，具备亲脂、低毒、独特的三明治夹心结构及可参与氧化还原的特性，在药物化学中应用广泛。二茂铁可以通过Fenton反应诱导ROS产生，是否二茂铁与铁死亡之间有必然联系？二茂铁是否可以用于靶向铁死亡抗肿瘤药物开发？

近日，中国海洋大学医药学院王勇教授团队基于对二茂铁抗肿瘤药物化学的研究兴趣（J. Med. Chem. 2024, 67, 1209−1224；Eur. J. Med. Chem. 2023, 246, 115004；Eur. J. Med. Chem. 2022, 234, 114202；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8421 –8425），联合李静教授团队在化学综合期刊Chemical Science 上发表研究论文，深入探讨了二茂铁衍生物与铁死亡之间的关系，并通过“一石二鸟”的策略合理设计了一系列新型铁死亡诱导剂，为基于二茂铁的药物化学生物学研究及铁死亡与肿瘤相关的机制研究等提供借鉴。

作者首先筛选了其课题组构建的基于二茂铁的有机金属小分子化合物库，从中并未找到具有明显铁死亡诱导活性的化合物分子，这表明二茂铁与铁死亡并无直接联系。基于铁死亡关键蛋白GPX4与其抑制剂的结合模式，作者通过合理药物设计，将二茂铁与铁死亡诱导剂ML162、RSL3、ML210有机结合，构建了一系列靶向GPX4的二茂铁化合物。其中化合物17活性最突出（IC₅₀  = 0.007 μM），同时可以被铁死亡抑制剂Fer-1逆转，对正常细胞毒性较小，表现出良好的选择性。机制研究表明，17可以与GPX4蛋白结合并下调其表达，并且通过分子水平活性氧诱导实验证实其二茂铁可以通过Fenton反应有效诱导ROS产生，从抗氧化通路以及铁稳态两方面协同发挥铁死亡的诱导活性。体内抗肿瘤实验证实17能够显著抑制肿瘤生长，且没有观察到明显的毒副作用。

综上，该论文通过系统性概念验证的研究方法，探索了二茂铁衍生物在铁死亡中的化学生物学效应，设计合成了基于二茂铁的靶向性铁死亡诱导剂，并阐明其作为单一分子从诱导Fenton反应和抑制关键还原酶GPX4两条途径高效发挥铁死亡诱导活性。该研究能够促进铁死亡相关抗肿瘤药物研究，也为发展新型金属有机抗癌药物的分子设计提供了新思路。

中国海洋大学博士研究生李伟、于静、王菁和硕士研究生范雪静为论文的共同第一作者，中国海洋大学的王勇教授、李静教授为该论文的共同通讯作者，上海有机所游书力研究员、顾庆研究员等为基于二茂铁的有机金属化合物库构建提供了大力支持和指导。本工作受到了山东省泰山学者青年计划、山东省自然科学基金、中央高校-中国海洋大学基本科研业务费专项资金等项目的大力支持。

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How Does Ferrocene Correlate with Ferroptosis? Multiple Approaches to Explore Ferrocene-Appended GPX4 Inhibitors as Anticancer Agents

Wei Li, Jing Yu, Jing Wang, Xuejing Fan, Ximing Xu, Hui Wang, Ying Xiong, Xinyu Li, Xiaomin Zhang, Qianer Zhang, Xin Qi, Pascal Pigeon, Qing Gu, Julia Bruno-Colmenarez, Gérard Jaouen, Michael J. McGlinchey, Xue Qiu, Shu-Li You, Jing Li,* and Yong Wang*

Chem. Sci., 2024, DOI: 10.1039/D4SC02002B