天津师大王超教授/天津大学黄跟平教授JACS：镍催化非活化烯烃不对称1,2-硼炔基化反应

烯烃与硼试剂的三组分不对称双官能团化反应是构建手性三维含硼分子最具吸引力的策略，但是控制其区域、立体选择性仍具有较大的挑战 (图1)。天津师范大学王超（点击查看介绍）课题组一直致力于廉价过渡金属催化烯烃三组分偶联和烯烃迁移偶联反应研究（CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.023.202303288; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204716; Nat. Commun. 2021, 12, 6280; ACS Catal. 2023, 13, 10041; Chem Catal. 2023, 3, 100690）。近日，王超教授团队开发了首例镍催化非活化烯烃的不对称1,2-硼炔基化反应，该反应利用羰基导向基策略稳定烷基镍中间体，通过具有较深手性口袋的大位阻配体实现对映选择性区分，从而精准调控了区域和对映选择性。另一方面，羰基导向基提高非活化烯烃的活性，使烯烃迁移插入优先于炔烃进行，大大提高了炔烃的底物范围，各种芳基、一级、二级和三级烷基及硅基取代的炔烃都可以兼容。产物中包含硼、炔烃和羰基三个官能团，显示出良好的正交反应性，能方便地进行下游转化制备各类高附加值手性中间体。此外，该课题组与天津大学黄跟平（点击查看介绍）课题组合作，通过DFT理论计算证明烯烃迁移插入是反应的决速步和对映选择性决定步，且手性二胺配体的位阻在对映选择性控制中起到关键作用。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.，天津师范大学王超教授和天津大学黄跟平教授为共同通讯作者。

图1. 背景介绍

在条件优化过程中，作者发现配体对反应的效率和对映体选择性控制起着至关重要的作用。常用的手性双(恶唑啉)配体 (L1-L3) 不适合该反应，手性环己二胺配体 (L4-L6) 同样不能使该反应发生。令人欣喜的是，在氨基上引入苄基取代基 (L9) 得到了少量的产物，但是具有很高的对映选择性 (10%的产率和90%的ee)。随后，作者继续考察了手性二胺配体的“边臂效应”，当使用带有3,5-二甲基苯基和1-萘基基团 (L10-L11) 的二胺配体时，以93%的收率和91%的ee得到1,2-硼炔基化产物，同时具有优异的区域选择性 (Entry 1)。其他镍催化剂如NiBr₂•DME或NiCl₂的结果较差 (Entries 2-3)。加入CoPc作为助催化剂可使烷基镍中间体稳定，收率和ee略有提高 (Entry 4)。值得注意的是，混合溶剂DMA和THF对于获得更高的反应活性和对映选择性至关重要（Entries 5-6）。

图2. 条件筛选

作者随后对底物范围进行了考察 (图3)，芳基或烷基取代的炔基溴都可以作为偶联试剂参与反应，得到中等至良好的产率、高区域选择性和对映选择性。反应对炔基溴芳环或杂芳环上的位阻和电子效应基本不敏感，不同位置的取代基都可以兼容（4b-4l）。此外，一级烷基和二级烷基取代的炔溴被证明是合格的底物，能以非常好的产率和高对映选择性提供各种对映富集的炔烃产物 (4m-4s)。对于位阻更大的三级烷基取代炔基溴和TIPS（三异丙基硅基）、TES（三乙基硅基）取代的炔基溴 (4t-4v) 也可以顺利的进行反应，产率稍低些。反应官能团兼容性极佳，可耐受芳基氯（4f）、芳基溴（4g）、三氟甲基（4h）、酯（4i和4r）、氰基（4j）、醛（4k）、烷基氯（4o）、羟基（4p）、硅烷基醚（4q）。对于烯烃底物，芳基或烷基酰胺都是合适的导向基团，反应对α-取代的底物和顺式内烯烃都是兼容的。由于E式内烯烃空间位阻稍大，只能观察到微量的产物。因此，作者推测烯烃的迁移插入可能是决速步和对映选择性决定步。值得注意的是，与N-甲基取代苯甲酰胺和N-烯丙基环酰胺等三级酰胺也可以兼容，并得到77%ee的产物（4ao 和4ap）。烯酰胺也是合格的底物，以60%的产率和91%的ee得到α,β-二支链手性胺 (4aq)。

图3. 底物范围的考察

除了酰胺辅助基团之外，作者还在标准条件下考察了其他含羰基导向基的烯烃（图4）。使用手性叔丁基亚磺酰胺作为导向基团，通过改变其构型，反应可以立体发散性合成两种具有非连续双手性中心的异构体（5a和5b）。酮、酯等也是合适的导向基，配位较弱的醚基不能得到产物，硫醚导向基可以反应，但产率和对映选择性较差。再此基础上，作者进一步对类药物分子进行了后期修饰，说明该方法在药物化学中的潜在合成用途。

图4. 其他导向基和药物修饰

作者进行了克级反应和进一步的衍生化反应 (图5)。该催化体系可以以优异的收率和对映选择性扩大至5.0 mmol规模，产物中的炔基和硼官能团也可以在不损失对映选择性的情况下进一步的衍生化。例如，产物4af的炔基官能团可以成功地转化为具有相应的E-烯烃 (7a)。硼官能团也可以转化为烯烃、碘和烷基醇（7b-7e）。化合物7e经过氢化反应可以生成手性β-烷基取代γ-氨基醇8b，也可以将炔基氧化成苯乙酮衍生物8c。此外，化合物7e经环化反应可以得到3-炔基取代氮杂啶8d，手性二氢呋喃8e可以通过分子内炔氢烷氧基化有效的合成。化合物7e可以通过金催化的氢烷氧基化/Povarov反应得到六氢呋喃[3,2-c]喹啉8f。值得一提的是，该喹啉化合物具有四个连续的立体中心，通过重结晶后可获得ee >99%的化合物并通过单晶X射线衍射对其绝对构型进行了确认。

图5. 产物衍生化

最后，作者通过一系列的机理实验对该不对称反应的机理进行了探究（图6）。首先，用末端氘代标记的烯烃 (1a-d) 进行同位素标记实验。在初始位点外未观察到氘干扰 (图6A)，这表明迁移插入后产生的镍金属中间体没有参与链走过程，而是直接与炔基亲电试剂偶联。烯丙基胺9在标准条件下 (图6B)，同时产生1,2-炔基硼化产物10a和迁移性的1,3-炔基硼化产物10b，产率和ee都很低。这一结果表明，在该条件下七元镍环中间体是不稳定的，羰基官能团比硼具有更强的导向能力，否则会形成1,1-炔基硼化产物。由于10b的对映体选择性较低，证实了对映体决定步骤不是还原消除步骤。作者也对产物的对映选择性和配体的ee之间的关系进行了研究，实验结果呈现是正线性关系，说明活性镍催化剂可能与单一配体络合 (图6C)。为了进一步了解对映选择性的来源，天津大学黄跟平教授通过理论计算表明，过渡态 (R)-TS2_CSS的能量比 (S)-TS2_CSS低2.3kcal/mol，与实验观察到的良好对映体选择性一致，手性配体的位阻在对映选择性控制中起到关键作用。

图6. 机理研究

综上所述，天津师范大学王超课题组利用羰基导向基和大位阻手性二胺配体协助策略，实现了首例镍催化非活化烯烃的不对称1,2-硼炔基化反应。该方法可以高效制备手性高炔丙基硼酸酯化合物，且产物可以方便转化为各种高附加值手性功能分子。作者认为该策略可以促进烯烃硼化双官能团化领域的发展。

天津师范大学黄婕硕士和天津大学闫雪源博士为共同第一作者，天津大学的黄跟平教授及天津师范大学的王超教授为该工作的共同通讯作者。

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Enantioselective Ni-Catalyzed 1,2-Borylalkynylation of Unactivated Alkenes

Jie Huang⁺, Xueyuan Yan⁺, Xuanyu Liu, Zhengyang Chen, Tao Jiang, Lanlan Zhang, Guodong Ju, Genping Huang*, Chao Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c03022

导师介绍

王超，天津师范大学教授，天津市特聘教授（青年）。2010年本科毕业于苏州大学，随后继续在苏州大学攻读博士学位，师从姚英明教授和赵应声教授。2015年9月至2018年12月，在新加坡国立大学葛少中教授课题组进行博士后研究工作。2018年12月以“海河英才教授”引入天津师范大学化学学院工作，主要从事有机合成方法学、不对称催化的研究。独立工作以来，集中在烯烃三组分偶联的区域选择性和烯烃迁移偶联中的新位点和多位点选择性调控开展系统性的研究，以通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., CCS Chem., Nat. Commun., ACS Catal., Chem. Catal.等期刊发表多篇论文，2023年获Thieme Chemistry Journals Award。

王超课题组主页

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黄跟平课题组主页

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