铜二氟卡宾参与的催化二氟甲基化反应

二氟甲基（CF₂H）因其独特的理化性质（CF₂H是羟基和巯基的生物电子等排体，也是亲脂性的氢键给体），在药物研发中具有重要应用，近年来引起了合成化学家和药物学家的广泛关注。虽然，目前已有众多二氟甲化的方法被发展，尤其是催化二氟甲基化取得了长足进步，但已发展的方法大都依赖于昂贵的二氟甲基化试剂或者金属催化剂。利用廉价易得的原料开发高效简捷的催化二氟甲基化反应依然是该领域的重要研究方向。

由于在碳中心可以形成两根化学键带来的合成多样性，二氟卡宾近年来受到了合成化学家越来越多的关注。这种独特的性质可以通过扩展化学空间创制新的含氟结构，从而可以为新药发掘和新型先进功能材料的发现带来新的机遇。但二氟卡宾活泼的化学反应性却限制了其发展应用。使用过渡金属调控二氟卡宾的反应性理论上可以突破其原有反应边界，带来新的认知。但由于已知分离的金属二氟卡宾物种缺乏催化反应活性，其相关催化理论认知匮乏，金属二氟卡宾参与的催化偶联反应长期存在挑战。中国科学院上海有机化学研究所张新刚（点击查看介绍）团队于2015年发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应（Org. Lett. 2016, 18, 44），并以钯作为催化剂，实现了二氟卡宾与质子以及芳基硼酸、溴代物/炔烃等的高效催化偶联（Nat. Chem. 2017, 9, 918; Nat. Chem. 2019, 11, 948; CCS Chem. 2020, 2, 293; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306501）。在该研究中，他们首次分离了零价钯二氟卡宾（[Pd⁰]=CF₂）单体配合物（Nat. Chem. 2019, 11, 948），并发现其具有强亲核性，可以与水发生质子化生成钯催化下二氟甲基化反应中的关键中间体二氟甲基钯[XPd^II（L_n）CF₂H]。最近，该团队还首次分离并表征了铜二氟卡宾（[Cu^I]=CF₂）配合物（Nat. Chem. 2023, 15, 1064）。尽管零价钯和一价铜具有相同的外层d电子数，但与亲核性的[Pd⁰]=CF₂配合物相比，[Cu^I]=CF₂配合物却表现出亲电性，并可以接受烯醇硅醚的亲核进攻，实现含氟化合物的催化模块化合成。基于[Cu^I]=CF₂物种的亲电性，该团队设想如果其能与氢负离子反应，以与钯二氟卡宾化学极性相反的方式生成二氟甲基铜物种[Cu^I（L_n）CF₂H]，将会为铜催化的二氟甲基化反应提供新的途径。

图1. 基于金属二氟卡宾生成二氟甲基金属物种。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于上述设想，张新刚团队以廉价易得的BrCF₂CO₂K为二氟卡宾源，NaBH₃CN为氢源，发展了一种新型催化二氟甲基化反应，代表了一种二甲基化新模式。该反应能以高区域选择性和立体选择性高效实现各种烯丙基和炔丙基亲电试剂的二氟甲基化，并具有良好的官能团兼容性。支链或直链的炔丙基亲电试剂可以区域选择性地得到二氟甲基化的联烯产物，从而为合成高价值的含氟分子提供了一条快捷高效的途径。

图2. 铜二氟卡宾参与的催化二氟甲基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

值得指出的是，该方法还可应用于制备常规方法难以获得的氘代二氟甲基化产物，从而体现了其独特优势。不仅如此，该方法还可以以低至0.1 mol%铜催化剂的载量实现克量级放大，并且所得产物可以作为有用的合成子进行多样性转化，进一步凸显了其在有机合成和药物化学中的应用前景。

图3. （氘代）二氟甲基化产物示例和转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

实验机理表明[Cu^I]=CF₂物种参与了该反应，其中[Cu^I]=CF₂在接受NaBH₃CN的亲核进攻后形成的[Cu^I]-CF₂H物种是该反应的关键中间体。该机理进一步得到了薛小松团队DFT计算的支持。同时，实验和计算表明[Cu^I]-H物种的生成不利于反应的发生；对照实验也排除了氢负离子直接与二氟卡宾反应生成二氟甲基氟离子的路径。

图4. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上所述，张新刚团队利用铜二氟卡宾化学，发展了一种新型催化二氟甲基化反应。该反应原料廉价易得，催化体系高效简捷。由于二氟卡宾的合成多样性，从而可以利用金属二氟卡宾化学从模块化的角度使用不同的亲核与亲电试剂，合成结构多样的含氟结构。该方法的发展不仅代表了一种二氟甲基化新模式，为合成含二氟甲基的化合物提供了高效简捷路径，而且进一步推动了对铜二氟卡宾化学的发展。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的第一作者是中国科学院上海有机化学研究所的博士研究生曾昕，张新刚研究员和薛小松研究员（负责理论计算）为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Copper Difluorocarbene Enables Catalytic Difluoromethylation

Xin Zeng, Jimin Yang, Wei Deng, Xiao-Tian Feng, Hai-Yang Zhao, Lanfeng Wei, Xiao-Song Xue, and Xingang Zhang

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c04949

导师介绍

张新刚课题组隶属于中国科学院上海有机化学研究所，先进氟氮材料重点实验室（中国科学院）。该课题组围绕有机氟化学领域，针对目前有机氟化学存在的重要科学问题，以过渡金属催化为手段，建立了基于廉价含氟资源氟卤烷烃的高效催化偶联体系，并应用于药物化学和含氟功能材料领域；其中在金属二氟卡宾化学做出了原创性贡献，发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应，提出了零价二氟卡宾钯亲核质子化历程，突破了传统认知，被国际同行称为金属二氟卡宾偶联反应。详见课题组主页：http://xgzhang.sioc-f.cn/index.php  。

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