西湖大学王兆彬团队Angew：铬催化的不对称Reformatsky反应

手性β-羟基羰基类结构单元存在于许多天然产物和活性药物分子中。经典的Reformatsky反应于1887年首次发现，通常涉及锌介导的α-卤代羰基化合物与醛或酮的还原偶联。与传统的羰基加成反应中涉及预先形成的有机金属试剂不同，该反应通常在中性和温和条件下形成烯醇盐。因此，它被公认为一种构建C-C键的高效方法，广泛应用于复杂有机分子的合成中。特别是，不对称Reformatsky反应在合成手性β-羟基羰基化合物方面具有显著的实用性。近年来，Guetté, Knochel, Cozzi, Feringa等课题组先后利用手性辅基或过渡金属 (Zn, Mn) 催化的策略实现了该反应不同程度的立体选择性控制。尽管取得了这些进展，但这些方法在合成界的广泛应用仍面临诸多障碍。例如，已知的催化不对称Reformatsky反应策略主要使用易燃二甲基锌试剂作为还原剂，以及使用α-碘代羰基化合物作为烯醇盐前体。因此亟需进一步拓展不对称Reformatsky反应，发展一种高效、普适的策略来制备手性β-羟基羰基类化合物。

西湖大学理学院王兆彬（点击查看介绍）团队一直致力于前过渡金属催化研究，近期实现了一系列铬催化的涉及自由基中间体的不对称加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117114; ACS Catal. 2022, 12, 11152; ACS Catal. 2023, 13, 3170; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305987; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 20775)。此外，通过进一步将铬催化和光氧化还原催化结合，使用烯烃或者C-H键作为烷基自由基前体，实现了对于羰基化合物的不对称加成反应 (Nat. Commun. 2022, 13, 5036; Sci. China Chem. 2024, 67, 1589; Chem. 2024, 10, 998; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5316. )。

铬催化的不对称羰基加成反应，即Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK) 反应，可以在温和条件下实现手性醇类化合物的高效合成，被成功应用于复杂天然产物及药物分子的合成。铬盐在+2和+3氧化态下具有经济优势和低毒性。有机铬试剂的碱性低于Grignard试剂，表现出良好的官能团兼容性。尽管不对称NHK反应研究已取得众多关键进展，但是已知策略主要集中不对称烯基化、烯丙基化、炔丙基化等，其他类型的不对称转化相对局限。基于该领域近年来进展及课题组已有工作基础，王兆彬团队发展了铬催化氯代酯 (酰胺) 和醛的不对称Reformatsky反应，无论是在经典体系 (Cr/Mn) 还是在光体系条件下,都可以高效得到手性醇类化合物。

该反应可实现一系列手性β-羟基羰基化合物的高效合成，具有良好的底物适应性和官能团兼容性。结果表明，不同种类的醛 (烷基醛、芳基醛、杂芳醛、烯基醛和炔基醛) 在该反应体系中都可以很好的兼容；不同保护基的三级氯代酯 (酰胺)、一级氯代酯 (包括二氟取代) 在该催化体系中也可以给出优异的对映选择性控制。此外，该反应在光体系条件下，也可以给出优异的对映选择性控制和官能团兼容性。

作者进一步探索了该反应的合成应用潜力，使用该方法实现了活性分子lysine衍生物和天然产物ent-tonantzitlolone A的形式合成。与之前的合成策略，在标准条件下，均取得了较好的非对映选择性控制，展示了该策略在合成药物分子和天然产物方面的潜在应用价值。

为了阐明反应机理，作者开展了一系列反应机制研究。其中，自由基捕获和自由基抑制实验结果支持反应过程中涉及自由基中间体。密度泛函理论计算结果表明，手性烯醇铬物种对醛的不对称亲核加成是该反应的对映选择性控制步。基于此，作者提出了如下催化循环假设。氯代酯1a被Cr^II/L1还原产生三级烷基自由基，紧接着被另一分子的Cr^II/L1还原得到物种B’和烯醇铬物种B，随后烯醇铬物种B对醛2a进行不对称亲核加成 (经由Zimmerman-Traxler六元环过渡态)，得到了最终的目标产物3a。

综上，西湖大学王兆彬团队利用铬催化和光氧化还原协同催化，成功实现了α-氯化酯和酰胺的高效不对称Reformatsky反应，克服了传统方法的局限性。在最优条件下，各种具有不同官能团的醛类化合物均能高效地反应，生成手性β-羟基酯。该方法对多种官能团（如芳基卤化物、硼酸酯、三氟甲基、醚、酯、腈、保护胺、烯烃和炔烃等）表现出良好的兼容性。研究团队应用该方法实现了天然产物中关键中间体的合成，大大提高了合成效率。通过一系列的控制实验和密度泛函理论计算，研究团队揭示了反应的催化循环机制，并提出了可能的立体选择性控制机制。该研究不仅为不对称Reformatsky反应提供了一种新颖且高效的方法，还展示了铬催化在有机合成中的巨大潜力。未来，该方法有望在药物合成和天然产物化学中发挥重要作用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chromium Catalyzed Asymmetric Reformatsky Reaction

Yong-Feng Lv^#, Gang Liu^#, Zhaoxin Shi, and Zhaobin Wang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202406109

王兆彬博士简介

王兆彬，2011年本科毕业于南京大学，获得学士学位。2015年毕业于香港科技大学，获得博士学位，师从孙建伟教授。2016至2019年，在美国California Institute of Technology的Gregory C. Fu 教授课题组从事博士后研究。于2019年10月加入西湖大学理学院，开展独立研究工作。

课题组研究领域：

本课题组主要围绕前丰产廉价金属催化开展相关研究，主要涉及不对称过渡金属催化、不对称自由基反应等，并进一步探索所发展的合成方法学在生物活性分子、有机功能分子合成中的应用。

课题组招生、招聘：

1. 博士后招聘：有机化学研究背景的博士毕业生，提供优厚个人待遇和补助（享受杭州市博后各种补贴，可自行查询或咨询）。

2. 博士生招生：欢迎有相关背景的（应届/往届）本科生和硕士生申请攻读西湖大学博士研究生。

3. 科研助理：化学专业硕士毕业，精通有机合成化学或有药物化学研究背景。

4. 本科生短期项目：化学专业本科生或本科毕业，如申请国外出现GAP的优秀同学。

联系方式

邮箱：wangzhaobin@westlake.edu.cn

课题组网站：

https://wang.lab.westlake.edu.cn/index.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/331671