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Angew：有机催化对映选择性合成固有手性杯[4]芳烃

作者：X-MOL 2024-06-17

1994年，德国化学家Böhmer等人首次使用“固有手性”一词定义杯芳烃框架中的异构现象。固有手性杯[4]芳烃是对映选择性合成、手性识别、传感和圆偏振发光的优良结构单元（图1）。虽然手性杯[4]芳烃在手性功能材料和器件中有广泛的应用，其对映选择性合成仍处于起步阶段。在过去的几十年中，化学家们为构建固有手性付出了巨大的努力。目前获得对映体杯[4]芳烃的主要方法是手性高效液相色谱（HPLC）分离或手性拆分的非对映选择性合成，这大大限制了它们的使用。催化对映选择性合成固有的手性分子被认为是非常理想的，但极具挑战性的。

青岛大学刘人荣（点击查看介绍）课题组一直致力于氮杂轴手性的不对称合成研究。在上述研究的基础上，他们进一步将研究拓展至固有手性的不对称合成，并取得了一定研究成果（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319289; Nat. Commun. 2024, 15, 3353)。近日，他们通过分子间三组分Povarov反应实现具有氮杂原子内嵌的杯[4]芳烃的对映选择性合成。该成果于近期发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.） 2024, doi: 10.1002/anie.202407752），刘人荣教授为通讯作者。

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图1. 研究背景

底物普适性研究发现，当苯甲醛的对位被甲基、醚或硫醚基等供电子基团占据时，环化过程顺利，产物固有手性杯[4]芳烃，平均大于97%ee（4a-4e）。当使用另一种[1,1‘-联苯]-4-乙醛4f时，的收率适中，99%ee。通过对4f单晶（CCDC 2350608）的X射线结构分析，确定了其绝对构型。对位的吸电子基团也与化学性质相容（4g，4h）。对位取代苯甲醛为氟或溴，反应得到具有固有手性杯[4]芳基氟化物或具有良好立体选择性的溴化物（4i和4j）。当在间位引入一个甲基（4k）或溴基（4l）时，通过良好的立体控制获得了所需的产物。当使用邻位取代的芳基醛时，无论是供电子基团或吸电子基团，获得的手性杯[4]芳烃均具有良好的对映选择性，但是产率会相对较低（4m-4p）。二取代苯甲醛也能适用于该方案，获得了所需的产品，产率中等至良好，具有良好的对映选择性（4q-4s）。利用三取代苯甲醛获得4t，收率为51%，91%ee。此外，引入从呋喃到噻吩的取代基，产量中等到好，具有良好的对映选择性（4u-4w）。二茂铁甲醛的对映选择性合成效果良好，获得4x产率为71%，99%ee。此外，还对叔丁基甲醛等烷基醛进行了尝试，得到4y的收率为43%，95%ee。值得注意的是，当使用苯二醛时，得到的是单环化产物，而不是二聚体，这可能是由于空间位阻导致的，产物具有良好的对映选择性（4z-4ac）。重要的是，保留的醛基为进一步转化为复杂的杯[4]芳烃提供了一个有效的平台。对于杯[4]芳烃支架底物，其他烷基醚也与对映选择性反应相容，4ad-4ae的产率为67%-75%，对映选择性为95%-96%。

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图2. 底物普适性考查

作者利用大规模反应验证了其在手性催化剂合成中的应用（图3）。反应的规模可以放大到1.0 mmol，得到所需的产物，产率为71%，99%ee。用四正丁基氟化铵去除Cbz部分，得到6a，产率为81%，几乎保留了对映选择性。随后用碘甲烷进行了两次甲基化，以得到6b，这是一种4-二甲基氨基吡啶的结构类似物，在对映选择性催化中具有潜在的应用价值。此外，通过用手性二胺7处理6a，可以很容易地获得两种新型的手性硫脲-叔胺非对映体双功能有机催化剂8和9。杯[4]芳烃催化剂8和9显示良好的立体诱导的对映选择性[4+2]环加成10和11，由于立体化学的匹配或不匹配，提供12产率大于72%并且分别具有82% ee和42%ee (>20:1 d.r.)。手性催化剂8在这种[4+2]环加成反应中的立体诱导优于商业催化剂13（61%，68% ee），表明杯[4]芳烃支架对对映选择性合成的反应性和对映选择性都至关重要，这些结果表明了杯[4]芳烃在对映选择性合成中的应用潜力。