山东大学史大永课题组JMC封面 | 选择性PARP-1抑制剂的设计和抗肿瘤研究

英文原题：Design of selective PARP-1 inhibitors and antitumor studies

通讯作者：史大永（山东大学）

作者：Yiting Zhang, Xiangqian Li, Fang Liu, Xiaoyi Bai, Xiaochun Liu, Hao Sun, Chenxia Gao, Yuxi Lin, Pan Xing, Jiqiang Zhu, Ruihua Liu, Zemin Wang, Jiajia Dai, Dayong Shi*

PARP（Poly (ADP-ribose) polymerase）在DNA损伤修复和维持基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用。PARP-1抑制剂的研究已有半个世纪的历程，并取得了显著的进展。目前，市场上已有Olaparib、Niraparib、Rucaparib、Talazoparib、Fluzoparib和Pamiparib六种PARP-1抑制剂获批上市，它们为癌症治疗提供了新的策略。然而，这些PARP-1抑制剂在临床应用中受到了一定限制，主要是因为其可能导致的血液学毒性等副作用。经过深入研究，科学家们发现这些毒副作用可能源于PARP-1和PARP-2的同时抑制。仅针对PARP-1蛋白的抑制剂在发挥抗肿瘤活性的同时，能够显著降低毒性。因此，为了降低药物的毒性并提高治疗效果，研究者们开始专注于开发仅针对PARP-1蛋白的选择性抑制剂。

近日，山东大学史大永教授团队在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上以封面论文形式（封面设计灵感源于中国神话传说“后羿射日”，如图1所示）发表研究论文，该团队通过深入分析PARP-1和PARP-2的氨基酸序列，发现了一个具有潜在药物设计价值的选择性位点（S位点）。基于这一关键的S位点以及课题组长期对卤代化合物的研究积累，他们精心设计并合成了一系列具有显著PARP-1抑制活性的化合物，并开展了多维度的抗肿瘤活性评价与作用机制研究，为开发安全、高效且具有高亚型选择性的PARP-1抑制剂提供了一种新的设计策略。

图1. 论文封面。图片来源：J. Med. Chem.

当前，大多数PARP-1抑制剂的设计都基于模仿NAD⁺的结构，通过竞争性结合PARP-1的烟酰胺-核糖结合位点（NI位点）来发挥作用。然而，由于PARP-1和PARP-2的NI位点高度保守，仅仅占据NI位点很难实现高选择性的抑制剂开发。为了突破这一限制，研究团队深入对比了PARP-1与PARP-2催化结构域附近的氨基酸序列，成功发现了一个潜在的选择性位点（S site）。这一位点由α-5螺旋和D-环上几个特定的、不同的氨基酸残基所构成（如图2所示），为开发具有高选择性的PARP-1抑制剂提供了新的方向。针对这一S位点，研究团队设计、合成并表征了溴苯酚-硫代氨基甲酮衍生物和溴酚-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物对PARP-1/2的抑制活性。与研究团队以前设计的先导化合物B4相比（J. Med. Chem. 2019, 62, 6, 3051–3067），化合物I16的PARP-1酶抑制活性和对PARP-2的选择性分别提高了3倍和4倍（IC₅₀=12.38±1.33nM，SI=155.74）。I16可抑制SK-OV-3细胞的增殖、生长和迁移，并诱导其凋亡。口服I16（25 mg/kg）对Hela和SK-OV-3肿瘤细胞异种移植模型的抑制率较高，均高于口服阳性药物Olaparib（50 mg/kg）（图3和图4）。此外，I16还具有极佳的安全性，口服高剂量时未观察到明显毒性。研究团队还通过表面等离子共振（SPR）实验和酶活性抑制实验，确切地证实了S位点中几个关键氨基酸的突变能够显著降低化合物I16与PARP-1蛋白的结合亲和力。这一发现为设计具有选择性的PARP-1抑制剂提供了一个全新的选择位点，并为其开发提供了新的化学结构和设计策略。这些成果对于开发安全、高效且高选择性的PARP-1抑制剂具有重大的指导意义。

图2. (A) Olaparib与PARP-1和PARP-2的晶体结构。PARP-1和PARP-2分别用浅蓝色和绿色表示，右上方还以表面表示法显示了S位点。(B) 先导化合物B4与PARP-1结合的示意图。(C) 选择性PARP-1抑制剂的设计。

图3. I16抑制了Hela移植瘤的生长。(A) 各组切除肿瘤的代表性照片。(B) 各组连续35天的肿瘤体积。(C) 各组小鼠连续35天的体重。(D) 用免疫组化方法分析各组Hela肿瘤Ki67和γ-H2AX的表达水平。(E) Hela瘤组织中γ-H2AX的表达分析。

图4. I16抑制了SK-OV-3移植肿瘤的生长。(A) 各组切除肿瘤的代表性照片。(B)各组连续31天的肿瘤体积。(C)各组小鼠连续31天的体重。(D)用免疫组化方法分析各组Hela肿瘤Ki67和γ-H2AX的表达水平。(E)SK-OV-3瘤组织中γ-H2AX的表达分析。

山东大学硕士研究生张依婷与李祥乾副研究员为该论文共同的第一作者，山东大学史大永教授为唯一通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、山东省自然科学基金、山东省重点研发计划等科研项目的支持。

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Design of Selective PARP-1 Inhibitors and Antitumor Studies

Yiting Zhang, Xiangqian Li, Fang Liu, Xiaoyi Bai, Xiaochun Liu, Hao Sun, Chenxia Gao, Yuxi Lin, Pan Xing, Jiqiang Zhu, Ruihua Liu, Zemin Wang, Jiajia Dai, and Dayong Shi*

J. Med. Chem., 2024, 67, 11, 8877–8901

Publication Date: May 22, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02460 

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（本稿件来自ACS Publications）