芝加哥大学林文斌教授JACS：卟啉共价有机框架通过质子化和金属化增强光动力治疗

传统的II型光动力疗法利用光激发有机光敏剂分子，并将能量传递给氧气，产生具有细胞毒性的单线态氧来诱导病变组织中的癌细胞死亡。虽然II型光动力治疗为局部肿瘤抑制和全身免疫激活提供了一种治疗思路，但是，大多数传统的有机光敏剂分子水溶性较差、聚集诱导猝灭效应以及有限的肿瘤累积量严重地限制了其治疗效率；此外，肿瘤微环境本身固有的乏氧环境以及单线态氧较低的氧化能力也限制了II型光动力治疗的抗肿瘤治疗效率。虽然一些诸如二氧化钛、氧化铈的无机纳米粒子已经被用于改善有机光敏剂分子在肿瘤部位的累积问题，并通过不依赖氧气的电子转移过程而诱导I型光动力来增强活性氧（例如：超氧阴离子、过氧化氢和/或羟基自由基）的产生。然而，这类纳米材料通常需要具有较高能量的紫外光的激发，而该波段的光在组织中的穿透深度有限。为了解决此问题，各种窄带隙的无机纳米颗粒已被尝试，但是由于它们对光的吸收效率较低、光氧化还原能力较差以及光生电子-空穴对的快速复合，表现出较差的抗肿瘤治疗效果。

作为一种新兴的多孔有机材料，由于能够实现对光敏剂分子的高负载量、以及自身具备例如大的比表面积、可调的孔径大小以及高稳定性等特点，共价有机框架（COFs）材料为设计光活性纳米材料提供了新的平台。然而，现有的合成方法通常会制备出容易聚集或者大尺寸的共轭COFs，这不适合用于生物体系的系统给药。这些共轭COFs还会通过各种机制淬灭光激发态，从而显著降低活性氧的产生效率。为了设计高效的、可用于光动力治疗的COFs，需要开发新的途径来增加COFs在近红外区域的摩尔消光系数以及破坏光敏单元之间的偶联。

基于此，芝加哥大学林文斌教授（点击查看介绍）团队报道了一种通过将COFs同时质子化和金属化的策略，以显著提高纳米级二维亚胺连接卟啉-COFs的光动力治疗效果。研究者以5、10、15、20-四基（4-氨基苯基）卟啉（P-NH₂）和对苯二醛（tp）为原料，在氯化铁不存在和氯化铁存在的情况下，分别用亚胺缩合法制备了无金属化的卟啉COF（Ptp）和同时质子化与金属化了的卟啉-COF（Ptp-Fe）。在合成条件下，氯化铁不仅可以与卟啉配位，同时还会水解产生氯化氢，使Ptp-Fe COF中未与铁配位的、剩余的卟啉单元质子化。相比于Ptp COF，Ptp-Fe COF在更长红外吸收波段的吸收实现了显著的增强，从而可以用更具组织穿透深度波长的光进行激发用于光动力治疗。质子化卟啉和Fe³⁺配位卟啉之间的快速能量传递使得Ptp-Fe可以分别通过II型和I型PDT过程产生单线态氧和羟基自由基。此外，在酸性和光照条件下，Ptp-Fe还可以通过光促类芬顿反应过程催化过氧化氢转化为羟基自由基。结果表明，Ptp-Fe介导的光动力治疗对皮下小鼠结肠癌肿瘤（CT26）和小鼠原位乳腺癌（4T1）肿瘤都具有较强的抑制作用。相比于Ptp(+)对CT26肿瘤的肿瘤生长抑制指数（TGI）65.6%，Ptp-Fe(+)治疗的TGI高达95.4%。对于4T1原位乳腺癌肿瘤，Ptp-Fe(+)也表现出有效的抗肿瘤作用，TGI为88.1%，40%的小鼠肿瘤消失，并且Ptp-Fe(+)还有效预防了肿瘤的肺转移；而经过Ptp(+)治疗后，TGI仅为53.4%。

图1. （a）Ptp和Ptp-Fe的合成。FeCl₃与卟啉的配位产生HCl，HCl在COF中使卟啉质子化。（b）P-NH₂、tp和tp-Fe的FT-IR光谱。（c）Ptp的二维结构。（d）Ptp和Ptp-Fe的pXRD谱图。（e）Ptp-Fe的TEM图像。（f）Ptp和Ptp-Fe的XPS光谱。图示为Fe 2p区域。（g）Ptp和Ptp-Fe在水中的Zeta电位。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图2.（a）乙腈中Ptp和Ptp-Fe的紫外可见吸收光谱。（b）Ptp-Fe、去质子化Ptp-Fe（通过加入NaOH）、P-NH₂和P-NH₂-Fe的紫外可见吸收光谱。在pH为6.5（c）或pH为7.4（d）的10 mM PBS溶液中，添加或不添加H₂O₂（0.2 mM）的总ROS生成。（e）在pH为6.5的10 mM PBS溶液中，添加或不添加H₂O₂（0.2 mM）条件下¹O₂的产生。在pH 6.5（f）或pH 7.4（g）的10 mM PBS溶液中，添加或不添加H₂O₂（0.2 mM）条件下羟基自由基的产生。（h）光照射下Ptp-Fe生成¹O₂和•OH的机制。在c-g中，Ptp在660 nm或Ptp-Fe在700 nm处的光照射（100 mW/cm²）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 不同治疗后CT26肿瘤体积（a）和治疗终点的肿瘤重量（b）。4T1肿瘤经过各种治疗后的肿瘤体积（c）和治疗终点的肿瘤重量（d）。（e）经过不同治疗后CT26肿瘤组织的H&E染色切片图。（f）CT2肿瘤的TUNEL染色图像。（g）经过不同治疗后4T1荷瘤小鼠心脏和肺的H&E染色切片图。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的共同第一作者是芝加哥大学博士后甄文瑶博士和姜棟源博士。

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Simultaneous Protonation and Metalation of a Porphyrin Covalent Organic Framework Enhance Photodynamic Therapy

Wenyao Zhen, Dong Won Kang, Yingjie Fan, Zitong Wang, Tomas Germanas, Geoffrey T. Nash, Qijie Shen, Rachel Leech, Jinhong Li, Gregory S. Engel, Gregory S. Engel, Ralph R. Weichselbaum, and Wenbin Lin*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c03519

团队（通讯作者）简介

林文斌教授（芝加哥大学）

林文斌教授于1994年在美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学系获博士学位；1994至1997年在美国西北大学从事博士后研究工作；1997年至2001年在美国布兰迪斯大学化学系任助理教授；2001年至2013年任职于美国北卡罗来纳大学教堂山分校，并于2011年被聘为Kenan 杰出教授；2013年起担任美国芝加哥大学化学系James Frank讲席教授；系中国科学院海外顾问组成员，香港研究资助委员会自然科学部委员（2012-2013年度兼任主席），美国国立卫生研究院NANO Study Section常务会员；2011年当选为美国科学促进会会士（AAAS fellow）；2023年当选为欧洲科学院院士。

林文斌教授所领导的研究团队是国际上最早进行理性设计合成金属有机框架材料的团队之一，主要研究方向为功能材料、手性催化、光催化、纳米医学及化学药物设计等。林文斌教授带领团队于2005年开发了全球首个具有高手性选择性的金属有机框架化合物不对称催化剂，同时在利用金属有机框架化合物发展非线性光学材料及人工光合作用等方面的研究位居国际前列，所发展的具有二阶非线性光学性质的金属有机材料是最早进行晶体工程方法控制金属有机化合物的尝试之一。近年来，林文斌教授团队创造性地开发了多种基于金属有机框架纳米颗粒的分子可调控、生物可降解及高载药量的新型纳米抗癌药物，并率先报导了利用局部递送纳米药物激活局部免疫和系统性免疫的癌症治疗新思路。为了推动相关研究成果的临床转化，林文斌教授创立了名为Coordination Pharmaceuticals的生物医药公司，目前已有五种药物进入临床研究。

林文斌教授目前已在包括Nat. Chem., Nat. Biomed. Eng., Nat. Catal., Nat. Nanotech., Nat. Mater., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed等顶级国际学术期刊发表论文440余篇，研究成果被引用超7.8万次（h-index >139）。林文斌教授还担任多本著名学术期刊的顾问，如Chem. Sci., Chem. Mater., ACS Catal., Inorg. Chem. Front., Asian J. Org. Chem.等。林文斌教授在科研工作中取得的卓越成就，使其自2014年起一直被列为全球高被引化学家，并入选1999-2009年度全球十大化学家和2000-2010年度全球顶尖百名化学家（第54位）。

林文斌教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/1445 

课题组链接

http://linlab.uchicago.edu/index.html