南科大贾铁争课题组Nat. Commun.：配体调控的次磺酰胺Chan-Lam偶联N-芳基化反应

次磺酰胺是一类以S-N单键为特征的二价硫化物，在橡胶工业中作为一种比硫单质更为安全和高效的交联剂被广泛使用。其次，次磺酰胺是质子泵抑制剂类药物在治疗胃肠道疾病中的活性代谢物。近段时间以来，次磺酰胺的转化在有机合成领域非常活跃，是构建高价硫化物的重要前体。在已知报道中，N,N-双取代次磺酰胺的合成主要依赖于胺类化合物与二硫化物或硫基卤化物的亲核取代反应，以及和硫醇在氧化条件下的脱氢偶联反应（图1A，a）。相比之下，利用NH-次磺酰胺直接N-芳基化合成N-芳基次磺酰胺的策略更具步骤经济性（图1A，b）。然而，目前报道的过渡金属催化或无过渡金属条件下NH-次磺酰胺的官能化局限于硫位点上进行，尚未有氮位点官能化的报道。

南方科技大学化学系贾铁争（点击查看介绍）课题组致力于发展硫化学中新颖的Chan-Lam偶联反应（Nat. Commun. 2021, 12, 932; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 12476; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6310）。在此基础上，该课题组近日报道了配体调控的次磺酰胺Chan-Lam偶联N-芳基化反应，成功制备了N,N-双取代的次磺酰胺类化合物，并通过实验与理论计算结合的方式对反应机理展开研究（图1A，b），相关成果目前正式发表于Nature Communications。

Chan-Lam偶联反应具有反应条件温和、官能团兼容性广、催化体系生物友好、无需外加配体等优点。然而，无需外加配体的简单催化体系同样造成缺乏调控因素，也限制了Chan-Lam偶联在精准化学构建方面的应用。与之形成鲜明对比，本研究提出了通过外加配体调控化学选择性Chan-Lam偶联的新策略（图1B，a）。在反应的概念设计中，作者预计外加多齿配体可以阻断铜中心与次磺酰胺的S，N-双配位，只允许氮原子的单位点结合，从而产生适宜于C-N键还原消除的中间体，成功抑制次磺酰胺S-芳基化竞争副反应。此外，次磺酰胺中的S-N键不稳定，易发生均裂或者异裂。同时，Chan-Lam偶联的氧化性条件也容易将次磺酰胺氧化为含四价或六价硫的副产物，这些都是实现N-芳基化反应的潜在挑战（图1B，b）。

图1. 次磺酰胺的合成策略和本研究的概念设计及潜在挑战

作者选择了N-苯基-S-对氟苯基次磺酰胺（1a）和对甲基苯硼酸（2a）作为模板底物。经过一系列条件优化，最终确定最优反应条件为1a（1.0 equiv），2a（2.0 equiv）, Cu(TFA)₂•H₂O（10 mol %），L3（20 mol %），Cy₂NMe（1.5 equiv），以MeCN为溶剂，在氧气氛围下室温反应24小时（图2）。反应以高化学选择性和高收率得到了N-芳基化的次磺酰胺3aa，S-芳基化副产物仅为5%。其中，pybox类型的配体L3对于化学选择性以及反应收率至关重要，骨架相同但是具有不同电性基团的配体L1和L2化学选择性和反应收率均显著下降。

图2. 条件的优化

在完成底物适用性考察以及合成应用之后，研究团队采用实验结合理论计算的方式，对该配体调控的Chan-Lam偶联反应机制展开研究（图3）。动力学研究表明虽然pybox配体上取代基会影响该反应的化学选择性，但使用L1-L3的反应转化率却相近，这表明C-N键的化学选择性不是由决速步控制的（图3a）。通过UV-Vis光谱监测模板反应，在700 nm处观察到Cu（II）的特征吸收，表明催化剂稳态是Cu（II）物种（图3b）。鉴于Cu（II）物种的开壳性质，研究团队与南科大化学系陶丽芝教授团队合作，利用电子顺磁共振光谱（EPR）研究催化剂的动态行为。一个有趣的发现是，pybox配体L3在催化循环中作为二齿配体与铜中心配位，而不是众多单晶证据支持的三齿配位模式。当加入次磺酰胺1a以后，1a与Cu(II)形成基于氮原子的单位点配位，这一结果也在¹⁵N标记的1a同位素响应EPR中得到了进一步验证（图3c）。

图3. 机理研究

随后，研究团队与宾夕法尼亚大学Marisa Kozlowski课题组合作对反应机理，特别是化学选择性的来源问题展开了DFT计算研究（图4a）。以四配位或者五配位阳离子铜络合物为催化循环起点进行了计算，他们发现硼酸可以破坏pybox配体的三齿配位模式，未配位的氮原子可以与硼酸的OH相结合，该发现与EPR光谱中观察到的铜仅与L3配体中两个氮原子结合相一致。作者对S-芳基化和N-芳基化过渡态进行了形变-相互作用能分析，通过将L1、L2和L3的实验结果与计算结果相比较发现，配体L3在实验上对N-芳基化产物具有最佳的化学选择性，在S-芳基化和N-芳基化之间具有最大的能量跨度差异，并揭示出去质子化在整个反应历程中的重要作用。结合计算研究，作者提出可能反应历程（图4b）：首先是铜催化剂发生氧化、配位，与硼酸结合发生转金属化得到中间体C，然后次磺酰胺与硼酸交换形成反应中间体D，D发生去质子化形成中间体E。中间体E和B发生歧化，得到Cu (III)中间体F和Cu (I)氢氧化物，最后中间体F进行还原消除获得N-芳基化次磺酰胺产物以及Cu (I)物种，被氧气氧化后重新进入催化循环。

图4. DFT计算研究与可能的机理

总结

贾铁争课题组报道了一例新颖的配体调控下次磺酰胺Chan-Lam偶联N-芳基化反应，可应用于次磺酰胺前药的直接修饰，在药物化学中具有应用潜力。在机理研究方面，利用EPR技术对催化循环中的关键铜中间体进行了光谱研究，揭示了pybox配体作用下次磺酰胺通过N原子与Cu之间的单配位模式，并在¹⁵N标记的次磺酰胺EPR同位素响应上得到了验证；进一步的理论计算研究表明，反应经过芳基硼酸的转金属化，次磺酰胺底物的配位、氮原子的去质子化、歧化和还原消除历程，最终得到产物，并揭示出去质子化在Chan-Lam偶联化学选择性中的重要作用。Pybox/Cu催化体系下，N-芳基化在动力学和热力学上均是有利的，进一步证明了Chan-Lam偶联反应不仅具有条件温和以及官能团耐受性广等优点，还可以在配体调控下成为一种精准的合成方法。

该成果于近日发表在Nat. Commun.上，南方科技大学化学系贾铁争副教授、宾夕法尼亚大学化学系Marisa Kozlowski教授和内蒙古大学化学化工学院陈树峰教授为论文共同通讯作者。内蒙古大学访问硕士生韩铠名和南科大硕士生刘红（实验部分）与宾夕法尼亚大学化学系博士后Madeline Rotella（理论计算部分）为共同第一作者。南科大化学系陶丽芝副教授和硕士生徐泽宇也做出了重要贡献。此项研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技创新委员会以及美国NIH等项目的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Combined Experimental and Computational Study of Ligand-Controlled Chan-Lam Coupling of Sulfenamides

Kaiming Han¹,  Hong Liu¹, Madeline E. Rotella¹, Zeyu Xu, Lizhi Tao, Shufeng Chen*, Marisa C. Kozlowski*, and Tiezheng Jia*

Nat. Commun., 2024, 15, 4747. DOI: 10.1038/s41467-024-49089-0

南方科技大学贾铁争课题组简介

贾铁争博士，课题组组长、博士生导师，2000-2003年本科毕业于中国海洋大学药学专业，获得医学学士学位。2003-2006年硕士毕业于中国海洋大学药物化学专业，获得医学硕士学位，导师：顾谦群教授，朱伟明教授，研究方向：海藻真菌活性次级代谢产物研究。2012-2015年博士毕业于宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）化学系，获得有机化学博士学位，导师：Patrick J. Walsh教授，研究方向：钯催化亚砜C-C键和C-S键构建的新方法。2015-2017年在加州理工学院（California Institute of Technology, Caltech）从事博士后研究，研究方向为DNA化学生物学，导师：Peter B. Dervan院士。2017年底加入南方科技大学化学系任助理教授，2023年晋升为长聘副教授。以第一作者和通讯作者身份，在JACS, ACIE, Nat. Common.等国际顶尖化学期刊上，发表论文40余篇。曾获得Thieme Chemistry Journal Award（2022年），现任国际有机化学杂志Organic Letters编委。课题组招聘有机化学和药物化学背景的博士后2名，有多肽合成或者药物活性筛选经验者优先。每年招收博士1名，硕士1名，欢迎感兴趣的同学直接发邮件申请，联系方式：jiatz@sustech.edu.cn。

https://faculty.sustech.edu.cn/jiatz/ 

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