随着CRISPR/Cas系统等基因编辑技术的发展，基因治疗正在从理想走向现实。除了开发更加高效、安全的基因编辑工具，寻找具有高靶向性、高生物相容性的递送载体同样重要。mRNA作为一种新兴的生物大分子递送形式，已经在疫苗领域展现出其价值。基于mRNA的基因编辑工具有望实现更加安全的体内基因编辑，近年来已逐渐成为基因编辑药物开发的焦点。而如何更加高效、安全地递送mRNA并实现体内的基因编辑则是领域内的难点之一。

近日，清华大学卢元课题组发表综述文章，总结基于 mRNA 的基因编辑药物的递送研究，重点介绍和讨论新型 mRNA 递送系统。本文对三种主要基因编辑工具进行了比较：可编程核酸酶（Programmable Nuclease）、碱基编辑器（Base editor）和先导编辑器（Prime Editor），同时讨论了Casπ和转座子作为新型基因编辑工具的潜力。此外，本综述还探讨了基于mRNA的药物递送所面临的四个主要障碍，并详细介绍了不同的递送系统，包括病毒载体（慢病毒）和非病毒载体（通过输卵管核酸递送进行基因组编辑、脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、类病毒颗粒、细胞外囊泡和迁移体等），并强调了蛋白冠对于纳米递送的调节作用。最后，文章总结了基于 mRNA 的基因编辑策略所面临的挑战（RNA 稳定性、靶向性、潜在免疫原性、细胞毒性、异质性和理性设计等），对领域内未来的研究方向进行了展望。

图1：针对不同基因编辑工具的递送策略

图2: 不同的基因编辑工具的比较

图3: mRNA体内递送的四大屏障

图4: 不同的病毒载体的比较

图5: 脂质纳米颗粒的结构示意图

图6: 脂质纳米颗粒和聚合物纳米颗粒的化学结构

图7：类病毒载体的结构示意图

图8: 无机递送载体与核酸纳米载体示意图

图9: SEND系统、外泌体、迁移体以及蛋白冠示意图

图10: 基于mRNA的基因编辑工具体内递送面临的四大挑战

李玮杰，本文第一作者，清华大学探微书院学生。研究兴趣：开发用于高效基因编辑的智能mRNA传递载体。

卢元，本文通讯作者，清华大学化学工程系，副教授，研究兴趣：合成生物学、分子智造、人工生命、集群智能。

主要研究成果：近五年发表学术文章80多篇、申请/授权发明专利20多项、著作或参编中英文科技书籍7部。担任1本国际学术期刊主编、3本国际学术期刊副主编、多个期刊编委等。近来科研项目受到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金等支持；入选国家级青年人才支持计划、荣获“侯德榜化工科技青年奖”等。详细信息请浏览课题组网站：www.LuGroup.net。

Email: yuanlu@tsinghua.edu.cn

Li W, Wang C, Lu Y. When mRNA meets gene editing. Nano Research, 2024, https://doi.org/10.1007/s12274-024-6729-8.