索拉非尼作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线药物，可以通过抑制半胱氨酸/谷氨酸转运体来促进铁死亡。然而，细胞内铁离子水平低和AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活不足会损伤肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。

近日，刘雷、赵俊龙/瞿永泉、田志敏团队合成了一种独特的索拉非尼纳米复合物，巧妙地用纳米铁修饰（sora@Fe-MIL），在提高肝癌细胞内铁水平的同时，激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），从而增强索拉非尼的铁死亡诱导效应。该种策略性地使用sora@Fe-MIL引起了的肝癌细胞死亡，同时对正常细胞的有害影响微乎其微。铁死亡生物标志物，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）明显被抑制，凸显了这种策略诱导铁死亡的效果。此外，在体内和体外实验证实，AMPK均可以被sora@Fe-MIL显著活化。该研究采用了原位肝细胞癌动物模型，在给予sora@Fe-MIL处理后，原位肝癌生长显著抑制，同时RNA测序揭示了sora@Fe-MIL处理下铁死亡水平和AMPK活化程度的均有所提高。

图1 索拉非尼铁纳米复合物（sora@Fe-MIL）的合成步骤和其增强铁死亡效应的机制如下：sora@Fe-MIL进入体内后，通过血管到达癌变组织。sora@Fe-MIL不仅能够抑制SLC7A11和GPX4，还能有效激活AMPK途径并增加细胞内铁水平，显著增强肝细胞癌的铁死亡效应。

图2 Sora@Fe-MIL可以增强肝癌细胞的杀伤，且这种杀伤是铁死亡依赖的形式。在体外实验，sora@Fe-MIL抑制肿瘤细胞存活，抑制细胞增殖能力，促进细胞发生铁死亡。在加入铁死亡抑制剂（Fer-1）后，肿瘤抑制效应明显降低。

图3 体内实验表明sora@Fe-MIL可以抑制肿瘤增殖，促进细胞坏死。该研究采用的肝癌原位荷瘤模型，加入sora@Fe-MIL后，其肿瘤显著缩小，细胞凋亡、坏死水平显著增强。

刘雷，空军军医大学第一附属医院消化内科副主任医师，副教授，博士研究生导师。陕西省杰青。现任中华抗癌协会肠病专业委员会委员，陕西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委，陕西省青年联合会常委，医药卫生与体育界别秘书长。主要从事急慢性肝病/炎癌转化的微环境调控研究，以第一或通讯作者在Mol Cancer、Adv Sci、Lancet Gastroenterol Hepatol、Clin Cancer Res、Am J Gastroenterol、Small、Nano Res等高水平期刊共发表SCI论文51篇，最高IF 41.4。主持国家自然科学基金3项、中国博士后基金1项、军队及省部级课题9项。主译著作1部，制定专家共识1部，授权国家发明专利7项。入选陕西省高层次人才“特支计划”青年拔尖人才、陕西省中青年科技创新领军人才工程计划。获军队科技进步奖一等奖、全国博士后创新创业大赛银奖、陕西青年科技奖、陕西省博士后创新创业大赛金奖等科技奖励、获评全国优秀博士后、全国优秀研究生、陕西省优秀博士学位论文、陕西省青年科技标兵、陕西省青年五四奖章、陕西省青年科技新星等荣誉。荣立三等功2次。

瞿永泉：西北工业大学化学与化工学院，教授。2001年本科毕业于南京大学材料科学与工程系， 2004年硕士毕业于中科院大连化学物理研究所，2009年在加州大学戴维斯分校获得化学博士学位，之后在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究。2012年初加入西安交通大学前沿科学技术研究院。2021年1月加入西北工业大学化学化工学院。目前主要研究方向集中在多相催化以及医工交叉领域。围绕催化剂表面性质和物种在活性位点吸附行为的精确控制，采用“可控调节催化剂表面性质-构筑新活性位点-调控物种在催化剂表面竞争性吸附-理论计算”的研究策略，构筑高活性、高稳定性和高选择性的多相催化体系。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem, Nat. Commun., Energy Environ. Sci., Nano Lett., ACS Catal. Appl. Catal. B: Environ., Nano Res.等学术期刊上发表90余篇论文。

Zhu J, Zhao S, Zhu Y, et al. Sorafenib sensitization in tumor therapy by iron overload and AMPK activation. Nano Research, 2024, https://doi.org/10.1007/s12274-024-6602-9.