在纳米材料自组装策略中，有机小分子具备合成简单、结构可调、分子间堆积平衡和易于功能化的特性，常常作为纳米材料的内核来使用。通常，这些纳米材料集成了光动力治疗(PDT)、光热治疗(PTT)和光声成像(PAI)等多种治疗策略，并可以成功构建“one for all”的抗肿瘤平台。然而，所有光诊疗通道的能量均来自敏化剂的激发单重态(S₁)，这意味着“one for all”分子虽然使协同治疗成为可能，但不可否认地间接降低了每种治疗的效果。因此，增加S1态总能，以确保后续的光诊疗过程充足的能量来源，成为提高光诊疗效率的当务之急。

本团队利用化疗药(DPA-Cd)与具有光和超声双重刺激响应性的敏化剂(2I-TPIS)，成功构建了由肿瘤驱动的ATP响应型纳米颗粒(DPA-2I NPs)，用于光声动力治疗 (PSDT)与化疗(CT)联合的三重协同治疗。在此策略中，内核分子2I-TPIS是由吡咯[3,2-b]吡咯衍生物为供体、亲脂性阳离子基团吲哚碘盐为受体构成的A-D-A构型聚集诱导发光分子(AIEgens)。2I-TPIS具备以下功能：(1)利用重原子的高核电荷和电负性，增强重原子效应和光捕获能力，从而提高S1态激发概率，降低系间窜越能级差；(2)实现对光和超声的双重响应，通过增加刺激路径，提高处于激发态的总能量，从而提高活性氧产量；(3)良好的线粒体靶向性，使寿命短、扩散半径小的ROS可以精准引发线粒体自噬，诱导肿瘤凋亡。DPA-2I NPs利用高通透性和滞留效应，实现在实体瘤的有效累积。DPA-Cd是一种具有长烷基链的化疗药，可以与肿瘤微环境中过表达的ATP特异性结合，并实现对2I-TPIS的控制释放。因此，在体内实验中，DPA-2I NPs在光和超声联合刺激下表现出优异的抗肿瘤效果，表明“PSDT + CT”三协同治疗策略的可行性和有效性。综上，该工作从分子结构和能量来源的角度，优化了敏化剂性能和作用环境，同时“PSDT + CT”三协同治疗也为高效抗肿瘤提供了有效策略。

方案1 增强激发态总能策略示意图—ATP响应的DPA-2I NPs制备过程和“PSDT + CT”策略的协同机制。

图1 (a)TPIS和2I-TPIS的HOMO-LUMO能级和(b)∆E_ST分布。(c)-(d)白光照射后TPIS和2I-TPIS的总ROS和•O₂-生成。(e)-(f)超声刺激后TPIS和2I-TPIS后的总ROS和•O₂-生成。

图2 (a)-(b)不同治疗后TPIS/2I-TPIS的细胞活力。(c)2I-TPIS + PSDT治疗前后，利用透射电镜表征4T1细胞内出现的线粒体自噬。

图3 (a)DPA-2I NPs的粒径分布（内部为ATP响应前后的透射电镜图像）。(b)DPA-2I NPs的EDS元素映射。(c)DPA-2I NPs在ATP，ADP和AMP水溶液中的荧光强度比值变化。(d)静脉注射DPA-2I NPs后活体的荧光成像。不同治疗后(e)肿瘤体积，(f)肿瘤重量和(g)小鼠体重的变化情况。

天津工业大学博士研究生李亚宁为论文第一作者，天津工业大学刘派副教授和刘义教授为共同通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金等大力支持。

李亚宁，天津工业大学材料科学与工程学院博士研究生，主要从事基于聚集诱导发光性质的纳米材料在肿瘤诊疗中的应用研究。

刘派，副教授，硕士生导师。2020年12月于北京理工大学获得材料科学与工程专业博士学位，2019-2020年在韩国高丽大学联合培养，2021年5月入职天津工业大学材料科学与工程学院，研究方向为聚集诱导发光探针在肿瘤诊疗中的应用。主持国家自然科学基金青年基金1项，天津市自然科学基金多元投入青年项目1项，中央引导地方科技创新基地建设1项，指导国家级大学生创新创业计划1项。以第一作者/通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Biomaterials、Small、Biosens. Bioelectron.、ACS Appl. Mater. Interfaces等期刊发表十余篇论文。

刘义，二级教授、博士生导师，天津工业大学副校长。国家杰出青年科学基金获得者、“百千万人才工程”国家级人选、国家有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴专家、教育部高校青年教师奖获得者、天津市领军人才。主要从事功能纳米材料及其生物医学应用、靶向药物和药用材料、药物对细胞和线粒体的调控作用、小分子与生物大分子相互作用等研究工作。主持国家杰出青年科学基金、国家863计划、国家自然科学基金、国家安全973专题等项目。获国家科技进步二等奖、湖北省自然科学一等奖、湖北省自然科学二等奖等。同时，获湖北省首届创新创业人才奖、宝钢优秀教师奖、武汉杰出青年科技创新奖、中国化学会青年化学奖、湖北省青年科技奖、武汉黄鹤英才等。

Li Y, Tian M, Yang T, et al. Enhanced population of excited single state strategy: Irradiation and ultrasound dual-response and host tumor-driven nano-sensitizers construction in triple synergistic therapy. Nano Research, 2024, 17(6): 5501-5511. https://doi.org/10.1007/s12274-024-6595-4.