通过小分子诱导的蛋白分子内交联抑制激酶活性

蛋白激酶在细胞的增殖、凋亡及代谢中发挥着重要作用，其过度激活通常会导致疾病的发生。近日，新加坡国立大学姚少钦教授、中山大学高理钱副教授以及暨南大学张志民研究员合作开发了一类含有炔酰胺结构的小分子抑制剂，能够诱导多种不同蛋白激酶实现分子内交联，从而导致激酶活性的不可逆抑制。

激酶抑制剂作为靶向治疗药物在近二十余年间已得到广泛关注，其中靶向半胱氨酸的共价抑制剂的开发已取得了显著的进展。然而，非催化半胱氨酸在蛋白激酶中丰度较低，并存在着保守性较差的的问题，限制了此类共价抑制剂的广泛应用。在激酶药物发现中，近年来出现了能够靶向其他亲核氨基酸残基（如赖氨酸，即K）的共价抑制剂。除了具有高度保守性的催化赖氨酸外，几乎所有人类蛋白激酶都具有一个同样保守的谷氨酸/天冬氨酸（即E/D）；这两类氨基酸在激酶活性位点内形成的K-E/D“盐桥”，是激酶活性的结构标志物之一。

图1. 不同激酶晶体结构中保守赖氨酸和谷氨酸的叠合结构

该团队利用了激酶中高度保守的催化K和E/D残基之间的密切距离，提供了一个在概念上通用的方法，以实现激酶活性的不可逆抑制。他们首先利用一种通用型激酶结合骨架（嘧啶-3-氨基吡唑），在不同激酶中验证了此类炔酰胺类化合物具备有效诱导激酶内保守的赖氨酸与谷氨酸或天冬氨酸形成交联产物的能力。随后，该团队利用炔酰胺结构开发的靶向ABL的小分子共价抑制剂AE2在激酶和细胞中均表现出理想的抑制活性。此外，AE2在400余种激酶中表现出了对于ABL1的高度特异性，在细胞中同样表现出显著的靶向选择性。AE2通过一种新型的反应机制有效抑制内源性激酶靶点，是同类激酶抑制剂的首次创新。

最后，该研究以重组ABL激酶作为代表，证实了这种由炔酰胺促进、配体诱导的反应机理可导致分子内激酶交联以及实现激酶抑制的效果。

图2. 基于炔酰胺结构的小分子抑制剂通过诱导蛋白分子内交联以实现不可逆的激酶抑制

在该工作中，该团队首次提出通过小分子诱导的蛋白分子内交联的策略，以实现不可逆的激酶抑制效果。与此同时，该研究为小分子激酶共价抑制剂的设计与开发提供了一种新型的通用策略。

近日，这一成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是中山大学药学院（深圳）博士研究生王璇。新加坡国立大学化学系姚少钦教授、中山大学药学院（深圳）高理钱副教授以及暨南大学药学院张志民研究员为文章的通讯作者。

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Kinase Inhibition via Small Molecule-Induced Intramolecular Protein Cross-Linking

Xuan Wang, Jie Sun, Huisi Huang, Gguanghui Tang, Peng Chen, Menghua Xiang, Lin Li, Zhi-Min Zhang,* Liqian Gao,* Shao Q. Yao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202404195

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高理钱

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