内蒙古大学郭硕课题组：精准脱氟反应，连续两篇Green Chemistry

含氟化合物越来越多地出现在药物分子中，尽管三氟甲基类化合物最为常见，但随着新的合成方法的发展，二氟甲基类化合物也变得越来越广泛。最近开发的几种直接活化ArCF₃的C-F键的策略，主要依赖于通过光氧化还原催化或电化学完成单电子转移（SET）过程，但底物范围受限，因此仍存在一些挑战。具有高激发态氧化还原电位的光敏剂一般适用于吸电子底物，低激发态氧化还原电位的光敏剂多用于活化含供电子基团底物。然而，这些光敏剂价格昂贵、合成困难，同时反应也缺乏通用性并且底物适用范围窄。因此，使用一类催化剂适用于更广泛的三氟甲基类化合物选择性脱氟仍然是一个未解决的挑战。

内蒙古大学郭硕（点击查看介绍）课题组长期致力于探索新型含氟烷基试剂和发展绿色有机氟化学方法学的研究。基于前期研究基础，近日该课题组开发了一种新颖的三氟甲基芳烃的精准C-F键脱氟反应。该策略采用光诱导电子供体-受体（EDA）策略，通过不同电性的硫醇实现广泛的三氟甲基芳烃的精确C(sp³)-F键的脱氟功能化。成功实现了三氟甲基芳烃的脱氟质子化、脱氟氢化烷基化、脱氟烷基磺酰化及脱氟烷基硫化反应。相关工作近期作为封面文章连续在国际著名化学期刊Green Chemistry 发表两篇文章。

图1. 封面。图片来源：Green Chem.

作者通过循环伏安法测量了34个ArCF₃底物的半峰电位，发现三氟甲基芳烃的还原电势相当宽泛。因此，作者预计能够根据ArCF₃化合物的还原电位，合理选择使用电性不同的芳烃硫醇进行选择性脱氟。作者在硫醇对ArCF₃的选择性脱氟方面是否起着关键作用，进行了密度泛函理论（DFT）计算。实验结果和DFT计算结果成功地证明了作者的“量体裁衣”策略的优势和可行性。

图2. 反应简介。图片来源：Green Chem.

反应结果证明了该反应较好的化学选择性，第一次脱氟加氢后C-F键的过度还原被抑制。反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。作者进一步尝试将该方案应用于ArCF₃的脱氟烷基化。几种生物活性骨架以中等产率引入ArCF₃中，包括Cinacacet、衍生葡萄糖和三氟哌嗪。作者也测试了相关的烯烃，如(±)-布洛芬、萘普生、丁香酚、β-蒎烯、(+)-薄荷醇和(+)-cedrol等衍生烯烃均可较好耐受。

图3. 脱氟质子化反应。图片来源：Green Chem.

第二篇工作中三氟甲基芳烃一步转化为具有高价值的芳基二氟甲基和硫醚的结构单元，实现了芳基三氟甲基类药物的快速后期修饰。三氟甲基芳烃发生选择性C-F键活化，硫醇盐物种承担双重角色，既充当还原剂又充当反应物。此外，该反应成功地进行了克级反应和衍生化反应，从而强调了该方法的实用性。

图4. 脱氟烷基磺酰化反应。图片来源：Green Chem.

作者还在不氧化的情况下获得并分离芳基二氟甲基硫醚化产物。需要说明的是，作者考察了各种复杂的烯烃分子体系，许多带有药物分子片段的烯烃衍生物，包括L-酪氨酸、生育酚、(S)-(+)-布洛芬、薄荷醇和雌酮等衍生物，都可以顺利地转化为芳基二氟甲基硫醚化产物。此外，该反应同样能够适用于复杂的三氟甲基芳烃体系，如三氟拉嗪、双丙酮-D-葡萄糖和二氢胆固醇等。

图5. 脱氟烷基硫化反应。图片来源：Green Chem.

作者通过选择相应不同还原电位的硫醇，以通过光诱导EDA策略实现三氟甲基芳烃的选择性脱氟。反应中，各种给电子和吸电子官能团被很好地兼容。同时，反应具有高度的脱氟选择性，几乎不发生过度脱氟。

封面文章由内蒙古大学博士生姜远洋和硕士生韩辰锈作为文章共同第一作者，另一篇文章由内蒙古大学博士生李佳宇、硕士生郭子朋和博士生张小凤作为文章共同第一作者，西安电子科技大学梁广超副教授完成了DFT计算部分，内蒙古大学郭硕研究员为文章通讯作者。

1. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A General Photocatalytic Hydrodefluorination and Defluoroalkylation of Electronically-Variable ArCF₃ by Changing Commercially-Available Arenethiolates 

Yuanyang Jiang, Chenxiu Han, Zipeng Guo, Zhenyang Dai, Guangchao Liang, Shuo Guo, Nathaniel K. Szymczak and Pingping Tang

Green Chem., 2024, 26, 4518-4527, DOI: 10.1039/D3GC05041F

2. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Light-induced Aryldifluoromethyl-Sulfonylation/thioetherification of Alkenes using Arenethiolates as a Photoreductantand Sulfur Source

Jiayu Li, Zipeng Guo, Xiaofeng Zhang, Xiaoli Meng, Zhenyang Dai, Meiyun Gao, Shuo Guo and Pingping Tang

Green Chem., 2023, 25, 9292-9300, DOI: 10.1039/D3GC03471B

导师介绍

梁广超

https://faculty.xidian.edu.cn/GUANGCHAOLIANG/zh_CN/index/432737/list/index.htm 

郭硕

https://www.x-mol.com/groups/guo_shuo