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利物浦大学John Bower团队Nat Chem：直接烯醇化策略合成手性β-取代的ɑ-氨基酸

作者：X-MOL 2024-04-25

氨基酸可以说是有机合成化学家眼中最有价值的结构单元。传统的合成手性氨基酸的方法主要集中在控制其α-立体中心上，而对于β-立体中心的α-氨基酸的合成则极具挑战。迄今为止，合成该类氨基酸的方法十分有限且需要合成复杂的前体或特殊的反应条件。例如通过生物催化或不对称合成方法合成一些具有β-立体中心的α-氨基酸，但这些方法通常存在一定的局限性，并且不适用于高效地合成β-立体中心的α-氨基酸。此外，关于酸性相对较低的酰胺α-位的直接不对称烷基化（例如无需额外加入当量的碱或无需对底物进行预官能团化）的报道还很少。近日，利物浦大学John F. Bower教授（点击查看介绍）课题组从简单易得的甘氨酸衍生物和苯乙烯出发，成功实现了通过甘氨酸衍生物的N-H官能团作为导向基，在铱催化下经过“软”的烯醇化得到立体几何确定的手性烯醇中间体，进而与铱活化的烯烃发生C-C键偶联得到β-立体中心的α-氨基酸衍生物的反应。相关成果发表于Nature Chemistry。

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图1. 反应的背景和设计

John F. Bower教授课题组近年来一直致力于Ir催化未活化烯烃的氢芳基化反应。课题组在2018年通过自身发展的手性双膦配体实现了该类反应的不对称版本（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9351）。近期该课题组实现了一种直接的烯醇化策略合成手性β-取代的ɑ-氨基酸。通过大量的机理实验，认为该反应可能是先通过Ir活化甘氨酸衍生物生成具有亲核性的“软”enolate关键中间体（一种立体几何确定的纯手性烯醇中间体），进而进攻另外一个Ir活化的烯烃，经历了一种较为少见的双金属催化机理。此外，文献中酰胺ɑ-位的官能团化往往需要加入当量的碱，该反应则无需加入任何碱。该反应以单一的区域选择性、化学选择性，很高的对映选择性和非对映选择性获得连续两个手性中心的β-位取代的α-氨基酸，且没有任何副产物的产生。最后，基于产物进行了大量有用的化学转化，例如合成了β-位立体中心取代的α-氨基酸、完成了多种天然产物的形式合成和合成了多种活性分子的核心骨架。

作者以苯乙烯和甘氨酸衍生物作为起始底物，在Ir催化剂，手性双膦配体，1,4-dioxane溶剂，温度为130 ℃的条件下尝试该反应。首先对N上的保护基进行筛选发现只有苯基取代的甘氨酸能给出目标产物。经过筛选发现大部分常见的手性双膦配体均能给出优异的对映选择性和产率。最后，作者发现商业可得的手性双膦配体(R)-SEGPHOS能获得最好的结果，以93%的核磁产率，10:1的非对映选择性（d.r.）和95 %的对映选择性（ee）得到目标产物。

在标准条件下，对反应底物的普适性进行研究。在标准条件下，对甘氨酸衍生物和烯烃底物的普适性进行了深入地研究（图2）。从整体上看，该反应对于不同的甘氨酸衍生物和未活化的烯烃均具有很好的兼容性。首先，对于甘氨酸衍生物中酰胺部分进行筛选，发现NH₂-取代、一级、二级酰胺底物均可以很好的兼容，以29-93%产率、91:9-98:2 e.r.、3:1-10:1 d.r.、>30:1 B:L得到相应的产物3fa-3la。除了酰胺之外，酮类底物给出更高的反应活性，同时对映选择性和非对映选择性相对难控制，可能是由于其enolate反应活性高容易发生差向异构化所致。其中当使用甲基取代的酮作为底物时，反应发生在位阻较大的酮和NHPh的ɑ-位。不同取代的酮能以70-85% 产率、71:29-90:10 e.r.、2:1-8:1 d.r.、>30:1 B:L得到对应的产物3ma-3oa。对苯胺上的取代基进行筛选发现不论是吸电子基还是给电子基取代的甘氨酸底物都能给出满意的结果，以55-89% 产率、90.5:9.5-98:2 e.r.、4:1-10:1 d.r.、>30:1 B:L得到对应的产物3pa-3wa。紧接着，对于不同的芳基烯烃底物进行筛选，发现绝大部分官能团取代的苯乙烯，包括吸电子基、给电子基、位阻基团、敏感官能团（例如BPin、SO₂NEt₂、TMS等）、杂环等取代均能给出很好的结果，以50-98%产率、92:8-98.5:1.5 e.r.、2:1-9:1 d.r.、>30:1 B:L得到对应的产物3fb-3fo和3fu-3fy（对于更多烯烃的筛选见Scheme 1S和Scheme 2S）。对于更加未活化的烯烃，例如正己烯等，需要用活性较高的酮类底物1o才能得到对应的产物（模型酰胺类底物无法得到任何产物，这再次证实了模型底物1f的ɑ-位的酸性是很弱的，既酰胺的ɑ-位很难发生烯醇互变）。基于此，对于更加未活化烯烃进行筛选发现正己烯或甚至是大位阻取代的烯烃等都能很好的兼容，以40-75%产率、71:29-96:4 e.r.、2:1-16:1 d.r.、>30:1 B:L得到对应的产物3op-3ot。最后，为了检验该方法的兼容性，使用吲哚美辛取代的苯乙烯衍生物作为底物发现其可以以63%产率、98:2 e.r.、10:1 d.r.、>30:1 B:L得到产物3ft。

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图2. 底物普适性研究

通过上述对底物的研究发现该反应对于不同的甘氨酸衍生物和未活化的烯烃基本都能很好的兼容。酮类底物给出的对映选择性和非对映选择性相对较低，可能是由于其活性较高，容易发生差向异构化所致。这个现象与董广彬课题组报道的Ir催化羰基ɑ-位的不对称烷基化给出的74% ee和1.3:1 d.r.类似。然而，酯类化合物在标准条件下却没有任何的活性。

为了进一步突出该反应的实用性，作者对上述连续两个手性中心的产物进行了多种有用的化学转化（图3）。首先，产物3ka中的吗啉酰胺可以以中等到良好的产率被可控地还原得到手性的β-氨基醇4、ɑ-氨基醇5、β-氨基胺6、ɑ-氨基酮7和胺8（该反应属于较为罕见的脱羧反应，具体的脱羧机理目前正在研究当中）。接着，发现对羟基苯酚保护基可以很容易被脱除得到ɑ-氨基酰胺9。基于此，用对溴苯甲酰氯对该结构上NH₂进行保护可以得到该化合物的单晶。单晶显示该化合物的绝对构型是(S,S)，其他产物的绝对构型都是根据该化合物来确定。此外，ɑ-氨基酰胺9可以在酸性条件下以很高的产率水解得到β-位立体中心取代的ɑ-氨基酸11。该氨基酸可被还原成对应的β-氨基醇。上述研究背景中提到该类β-位立体中心取代的ɑ-氨基酸是一类很重要的化合物且难以有效地合成。因此，本工作可提供一种有效的策略实现该类型手性氨基酸的高效构筑。通过文献的查阅发现ɑ-氨基酸11是一类重要的合成子，例如可以作为肽β-转角模拟物、内吗啡肽类似物和天然产物Bottromycin A₂等的合成前体。此外，通过脱除产物3la中的对羟基苯酚保护基得到ɑ-氨基酰胺12，该结构是MEK激酶抑制剂的核心骨架。类似的，脱除产物3pf中的对羟基苯酚保护基得到ɑ-氨基酰胺13，该结构是生长激素的核心骨架。最后，用吗啉酰胺1w和间氯苯乙烯2k作为起始底物，在标准条件下可以以80%产率、97:3 e.r.、5:1 d.r.、>30:1 B:L得到目标产物3wk，其在强酸性条件下发生脱羧反应（同上，该反应属于较为罕见的脱羧反应，具体的脱羧机理目前正在研究当中），以中等的产率得到中间体14，基于14可完成减肥药(S)-lorcaserin的形式合成。上述所有转化的对映选择性和非对映选择性都可以得到很好的保留。

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图3. 产物衍生化

为了探究该反应的具体机理，作者进行了一系列机理实验。首先，控制实验说明该C-C键形成过程需要羰基和NHAr部分。此外，在外消旋的模型反应中加入10个当量的D₂O，发现回收的底物中C₂位置有1.17 D。没有加入Ir催化剂时该位置却没有任何氘原子取代。这两个实验说明Ir催化剂确实促进了甘氨酸底物的烯醇化，从而导致C₂位置有一定比例的氘原子。把大于50:1 d.r.的产物置于外消旋的反应条件中，发现可以以97%产率回收该产物，其d.r.保持不变且产物C₂位置没有任何氘原子取代。这个实验说明了只要反应生成产物后，其结构是非常稳定的，不会随着反应的进行导致其非对映选择性的改变。¹³C机理实验观察到烯烃的C₁(1.013)和C₂(1.008)上都有明显的KIEs效应。该实验说明碳金属化步骤可能是该反应的转换限速步（图4）。

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图4. 机理实验

基于上述机理实验，提出了该反应可能的机理（图4）。首先，N-H金属化得到中间体I（该类启动反应在课题组已报道的Rh催化C-C键活化的反应中已经被证实），进而Ir催化剂作为路易斯酸促进底物中羰基的烯醇化得到中间体II。此时，Ir可能有或没有被质子化，这里只列出没有质子化的过程。紧接着，烯烃部分被II活化或另外一个Ir催化剂III活化。为了区分这个过程，进行了动力学实验，发现催化剂Ir的级数是2级。因此，动力学实验支持双金属活化的过程，既含Ir的enolate进攻另外一个Ir活化的烯烃得到双Ir取代的中间体IV。最后，质子去金属化得到产物以及催化剂的再生。值得一提的是该不对称的诱导可能是C-C键形成步骤。此外，支链选择性可能是由于金属Ir的半径相对较大（可能是由于位阻的原因，Ir催化剂选择位阻较小的烯烃末端）和（或）中间体II的电性决定的，导致支链产物是主要的产物。其他的可能机理，例如先发生N-H键对Ir催化剂的氧化加成后脱氢或氧化环化的机理可以被排除。

小结

John F. Bower教授课题组发展了一种Ir催化烯烃的不对称氢烷基化的方法。通过大量机理实验，认为该反应可能是先通过Ir活化甘氨酸衍生物生成具有亲核性的“软”enolate中间体，进而进攻另外一个Ir活化的烯烃，经历了一种较为少见的双金属催化的机理。该反应以单一的化学选择性、区域选择性，很高的对映选择性和非对映选择性获得连续两个手性中心的β-位取代的α-氨基酸，且没有任何副产物的产生（图4）。最后，基于产物进行了大量有用的化学转化，例如合成了β-位立体中心取代的α-氨基酸、完成了多种天然产物的形式合成和合成了多种活性分子的核心骨架。

该研究工作主要由John F. Bower教授课题组博士后研究员洪凤林完成，并得到课题组Timothy P. Aldhous博士的协助和AstraZeneca公司Paul D. Kemmitt博士的帮助。研究工作得到the Bristol Chemical Synthesis Centre for Doctoral Training funded by the EPSRC (EP/M507994/1)，AstraZeneca (studentship T. P. A.), the ERC (Grant no. 863799 “ChiCC”)和the University of Liverpool (Regius Chair to J. F. B.) 等基金的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

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A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids

Fenglin Hong, Timothy P. Aldhous, Paul D. Kemmitt & John F. Bower

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01473-5

John F. Bower教授课题组简介

课题组的研究方向主要围绕以下三方面展开：（1）Pd催化氮杂Heck反应。该策略由N-O键对低价Pd的氧化启动，进而与不饱和键，例如烯烃或炔烃等，发生插入等串联反应以高效地构筑各种合成上非常有用的杂环化合物，尤其是手性含氮杂环；（2）Rh催化C-C键活化。该策略通过利用环张力引发的氧化插羰，进而与不饱和键，例如烯烃或炔烃等，发生插入的串联反应。该类反应同样被用以快速地构建多种含氮杂环化合物；（3）Ir催化烯烃的不对称氢芳基化反应。课题组通过设计导向基与Ir配位，进而与芳基邻位的C-H键发生氧化加成，最后对未活化烯烃的插入，实现对未活化烯烃的氢芳基化反应。2018年，课题组通过自身发展的手性配体实现该类反应的不对称版本。以上三种策略成功应用于多种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。

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课题组从2010年成立以来，已在国际著名刊物Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.等上发表通讯作者论文70余篇。

John F. Bower教授简介

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John F. Bower，利物浦大学化学学院教授，课题组长。1999年至2003年本科就读于布里斯托大学化学系。2003年至2007年博士就读于布里斯托大学化学系（导师：T. Gallagher）。2007年至2010年先后分别在美国德克萨斯大学奥斯汀分校（合作导师：M. J. Krische）及英国牛津大学（合作导师：T. J. Donohoe）从事博士后研究。2010年受Royal Society University Research Fellow的资助进入布里斯托大学工作。2020年被利物浦大学授予“Regius Chair of Chemistry”称号，2020年至今，在利物浦大学化学学院工作。

https://www.x-mol.com/university/faculty/3211

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