同济大学杨泽鹏课题组JACS：三重协同催化精准构筑季碳手性中心

含有季碳手性中心的化合物广泛存在于医药、农药等精细化学品中，因此季碳手性中心的对映选择性构筑十分重要。公开数据显示，2022年小分子药物销售额排名前200的榜单中，10%左右的分子含有季碳手性中心。然而，由于较大的空间位阻，该类化合物的合成极具挑战。三级碳片段与一级碳片段的分子间对映选择性交叉偶联是一种灵活且通用的解决方案。其中，涉及一级非活化烷基的偶联反应可以快速提供一系列复杂度较高的分子，但迄今为止仅有两例报道（Nature, 2018, 563, 379–383，点击阅读详细；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 27211–27217）。这两例合成方案均需碱性条件，并且都需要通过镍催化反应实现。镍催化的碳—碳偶联反应通常经历内球模式的还原消除形成碳—碳键。然而，将三级烷基自由基连接到金属中心十分困难，因为这种金属—烷基中间体可能会产生大量的立体位阻。因此，开发替代催化模式，如外球模式的自由基重组形成碳—碳键并精准构筑一系列季碳手性中心化合物仍然是重要挑战。

近日，同济大学杨泽鹏（点击查看介绍）课题组基于丰产金属催化不对称偶联反应的研究兴趣，利用外球机制，通过光氧化还原/铁/手性伯胺三重协同催化的策略，成功构建了一系列季碳手性中心化合物。反应条件温和，无需额外添加碱，官能团兼容性良好。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.。

在最优条件下，作者探索了不同NHP酯参与的偶联反应，在无碱环境下合成了一系列含季碳手性中心的化合物，可兼容多种取代基，包括芳环（杂芳环）、非活化烷基氯/溴、三氟甲基、醚、Boc胺、酯、内烯烃和末端炔烃等多种官能团。其中，产物11和19可作为制备生物活性化合物的中间体。同时，许多1,3-二羰基化合物均表现出良好的反应活性及选择性，包括六元、七元环底物，链状及吡咯烷酮结构的1,3-二羰基化合物等。此外，克级反应同样能够顺利进行，以优秀的收率及对映选择性控制得到目标产物。

经过一系列机理实验之后，作者提出了如下的催化循环。从手性伯胺催化剂 (S)-A1出发，与1,3-二羰基化合物1a缩合得到烯胺物种E；激发态的光催化剂[Ir^III]*氧化E首先得到自由基阳离子，随后在碱的作用下得到手性自由基物种E^•；被还原的光催化剂[Ir^II]将非活化的一级烷基NHP酯1b还原为一级烷基自由基1b^•；1b^•与二价铁物种结合生成三价烷基铁；E^•与三价烷基铁经历自由基重组得到中间体1’，同时变回二价铁；1’水解后得到目标产物1，完成催化循环。

综上所述，作者开发了一种新方法，从易得的1,3-二羰基化合物及非活化的一级烷基NHP酯出发，通过光氧化还原/铁/手性伯胺三重协同催化合成了一系列含有季碳手性中心的化合物，为该类化合物的精准构筑提供了一种新思路。

文章第一作者为博士研究生李连杰，通讯作者为杨泽鹏教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发（青年）、同济大学青年百人计划及同济大学学科交叉项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Construction of Quaternary Stereocenters via Cooperative Photoredox/Fe/Chiral Primary Amine Triple Catalysis

Lian-Jie Li, Jun-Chun Zhang, Wei-Peng Li, Dan Zhang, Kaining Duanmu, Hui Yu, Qian Ping, and Ze-Peng Yang*

J. Am. Chem. Soc, 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01842

杨泽鹏教授简介

杨泽鹏，2011年本科毕业于同济大学，获得学士学位，师从蒋忠良教授。2016年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得博士学位，师从游书力院士。2017至2021年，在美国California Institute of Technology从事博士后研究，师从Gregory C. Fu 教授。于2021年加入同济大学化学科学与工程学院，开展独立研究工作。

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https://www.x-mol.com/university/faculty/378996