Nature：自由基物种“傻傻分不清”？看这个双分子均裂取代催化策略

副标题：通过三重自由基分选实现烯烃的二烷基化反应

C(sp³)-C(sp³)键广泛存在于天然产物、药物分子、功能性聚合物和材料分子中，如何高效地构建C(sp³)-C(sp³)键已成为化学家的关注热点。通常情况下，传统的交叉偶联反应依赖于氧化加成、转金属化和还原消除步骤，限制了偶联试剂的底物范围。相比之下，双分子均裂取代（S_H2）催化通过自由基分选机制（radical sorting mechanism）使大量一级自由基与二级/三级自由基可以选择性结合，从而极大地扩展了交叉偶联化学的底物适用范围。由于S_H2的独特自由基分选机制与官能团无关，这种策略可以从简单的原料（如：醇、酸和卤化物）出发构建高附加值化学品（图1a），并使得全碳季碳中心的构建也成为了可能。尽管自由基分选S_H2催化已被证明可从多种自由基前体构建单个C(sp³)键，但是更具挑战性的三组分自由基分选机制还尚未得到证实。另一方面，未活化烯烃的一步法区域选择性二烷基化反应或许是一个不错的选择，能够以廉价易得的烯烃为原料同时构建两个C(sp³)-C(sp³)键，进而极大加速一些十分重要的富含C(sp³)的小分子药物的合成。然而，烷基-金属配合物倾向于β-H消除，因此现有的烯烃双烷基化方法十分有限，目前主要依赖于辅助官能团以进行直接二烷基化或存在特定基态的自由基阱。

近日，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan教授（点击查看介绍）课题组利用双分子均裂取代（S_H2）催化策略对未活化烯烃上的亲电自由基和亲核自由基进行分选（图1b），并通过空间位阻和电性来区分原位形成的三种不同自由基物种，从而成功地实现了烯烃的区域选择性二烷基化反应。值得一提的是，该策略可以使用市售的伯醇和缺电子的烷基氯化物作为自由基前体，从而能够产生2×10¹⁵种富含C(sp³)的二烷基化合物（图1c），进一步展现出该方法的实用性。此外，该反应的关键之处在于所使用的S_H2催化剂能够优先结合伯烷基自由基，而非高能亲电烷基自由基和二级/三级自由基，同时能够通过外球双分子均裂取代构建C(sp³)-C(sp³)键。相关成果发表在Nature 上。

图1. 烯烃的双烷基化反应。图片来源：Nature

如图2所示，作者提出了可能的反应机理：首先，伯醇1与苯并恶唑内鎓盐（NHC）进行缩合并原位形成加合物2。与此同时，光催化剂3在蓝光激发下获得长寿命的三重态激发态4（E_1/2^red[*Ir^III/Ir^II]=+1.21 V vs SCE）。Stern-Volmer分析表明4与2发生了还原淬灭，接着经去质子化和β-裂解获得所需的伯烷基自由基6和芳香化副产物。然后，伯烷基自由基可以被高价镍S_H2催化剂7捕获并生成镍-烷基配合物8。为了完成光催化循环，还原态Ir^II（9）能够还原α-酰基烷基氯10（或dMesSCF₃(OTf)），进而产生亲电碳中心自由基11，可与未活化烯烃12进行加成并得到能进一步官能团化的亲核三级自由基13（自由基探针实验证实了这一过程），该自由基物种可以与镍-烷基配合物8发生S_H2反应，再生7并形成所需的二烷基化产物14。需要指出的是，该反应的关键之处在于S_H2机制根据电性（通过与烯烃的加成）和空间位阻（通过与高价镍配合物的结合）对许多瞬态自由基进行了自由基分选，进而实现了烯烃的区域选择性二烷基化反应。

图2. 烯烃双烷基化反应的机理研究。图片来源：Nature

在最优条件下，作者选择药物研究中广泛使用的三氟甲基和二氟乙酰胺自由基作为亲电烷基自由基、甲基自由基作为伯烷基自由基对烯烃的底物范围进行了考察（图3），结果显示一系列π-亲核性相对较低的未活化末端烯烃均能实现二烷基化反应，并且能够耐受质子官能团（15、16）和不稳定的烯丙基-苄基C-H键（17、18）。由于配位饱和的S_H2催化剂不能进行氧化加成，含有芳基卤化物和烷基卤化物的烯基醚和烯酰胺都能以良好的产率获得相应的二烷基化产物（19-21）。此外，4、5、6和7元环以及无环1,1-二取代烯烃还能实现季碳中心的构建（22-27），同时能以良好的产率制备三级硼酸酯（28）、醚（29）和脲（30），甚至一系列1,2-二取代和三取代烯烃（31-34）也能兼容该反应。值得一提的是，该反应还能有效地实现复杂生物活性分子的后期修饰，例如：efinconazole（35）、帕罗西汀衍生物（36）、乙烯菌核利（37）、瑞他帕林（38）、奎宁（39）和阿塔鲁伦衍生物（40），进一步展现出该方法的实用性。

图3. 烯烃的底物拓展。图片来源：Nature

接下来，作者探索了亲电自由基偶联试剂的底物适用性。由于烷基氯化合物易于合成、市售可得且比其溴化物对应物更稳定，因此作者选择烷基氯化合物作为自由基前体。如图4所示，α-酯基自由基（41、42）、α-二氟酯基自由基（43）、乙酰胺自由基（44）、二氟乙酰胺自由基（45）以及其它亲电碳中心自由基（如：α-二氟磺酰基（48）、二氟苯基（49）和α-氰基（50））均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的二烷基化产物。此外，该方法还能合成有价值的Horner-Wadsworth-Emmons试剂（46）和α-酰基氯化物（47）。其次，作者对伯醇偶联试剂的底物范围进行了考察，结果显示¹³CH₃OH（51）、醚醇（52）、苏氨酸（53）、丝氨酸（54）、愈创甘油醚（55）、其它二醇（56、57）以及Cbz-甘氨醇（58、59）均可实现这一转化，并且二醇底物仅在伯醇位点进行反应。最后，作者对产物进行了衍生化，具体而言：1）化合物61的叔醇被NHC活化后，经苄基化反应便可以生成第二个季碳中心（62）；2）化合物63的叔醇在与脱氢丙氨酸进行烷基化反应时充当自由基前体，从而以81%的产率得到复杂骨架64。

图4. 亲电和亲核自由基的底物范围。图片来源：Science

总结

David MacMillan教授利用双分子均裂取代催化策略对未活化烯烃上的亲电自由基和亲核自由基进行分选，并通过空间位阻和电性来区分原位形成的三种不同自由基物种，从而成功地实现了烯烃的区域选择性二烷基化反应。值得一提的是，该反应不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且还能实现复杂生物活性分子的后期修饰。毫无疑问，该反应不仅为C(sp³)-C(sp³)成键的烯烃双官能团化反应提供了一种新思路，而且为富含C(sp³)的药学相关小分子库的构建提供了一种通用策略。

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Alkene dialkylation by triple radical sorting

Johnny Z. Wang, William L. Lyon, David W. C. MacMillan

Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07165-x

导师介绍

David W. C. MacMillan

https://www.x-mol.com/university/faculty/156328 

（本文由吡哆醛供稿）