Nature：烯烃1,3-双官能团化的“新概念”

副标题：通过“电荷迁移”实现烯烃的立体发散性1,3-双官能团化反应

烯烃是化学中不可缺少的原料，其官能团化反应是本科有机化学课程的主要内容之一，可大致分为以下两类：1）C=C双键短暂（如：烯烃复分解）或永久（如：臭氧分解）断裂的转化；2）反应产物保持原有C-C σ-键连接（如：1,2-双官能团化）的转化。迄今为止，化学家已经报道了许多过渡金属催化的烯烃1,3-双官能团化反应（图1a），但是这些方法往往需要向底物中引入导向基或限制基（“stopper”）来实现区域选择性，这主要是因为C(sp³)-M物种倾向于β-H消除，从而产生Heck产物。类似地，化学家对烯烃的Friedel-Crafts型反应也进行了广泛研究，并证明酰基阳离子参与的反应可以得到1,2-双官能团化产物，而且产物分布通常高度依赖于底物、试剂和溶剂的性质（图1b，顶部）。有趣的是，烯烃的Friedel-Crafts型反应也能实现烯烃的远程官能团化（图1b，底部），但是该转化的选择性难以控制并通常得到1,2-和1,3-双官能团化产物的混合物，除非在特定底物下才能实现高选择性。

近日，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide教授（点击查看介绍）课题组利用电荷迁移（charge relocation）策略，成功地实现了未活化烯烃的立体发散性1,3-双官能团化反应（图1c），并以良好的产率获得相应的syn-或anti-羟基酰化产物，同时无需导向基。该策略能用于肺毒素4-ipomeanol及其衍生物的合成，进一步展现出其实用性。相关成果发表在Nature 上。

图1. 烯烃远程官能团化的实例。图片来源：Nature

首先，作者选择环己烯为模板底物对反应条件进行优化，结果显示在带有非亲核性六氟锑酸盐（抗衡阴离子）的酰基阳离子（由酰基氯化物和六氟锑酸银原位生成）作用下进行反应时，能够快速、选择性地形成syn-1,3-羟基酰化产物（图2a）。需要指出的是，该反应的成功很大程度上取决于halophilic试剂的性质，只有六氟锑酸银能以高产率获得产物19，而其它银盐或Lewis酸的转化率较低。在最优条件下，作者对未活化烯烃的底物范围进行了考察（图2b），结果显示一系列不同链长度的线性烯烃（1-5）以及环戊烯（18）均能兼容该反应，以良好的产率获得相应产物，而且还能耐受三氟乙酸酯（3）和邻苯二甲酰亚胺（4）。值得一提的是，含有苄基的4-苯基-1-丁烯进行反应时仅得到1,3-双官能团化产物5，而苄基位点保持不变。其次，作者探索了酰基阳离子的底物适用性，结果显示芳环上带有给/吸电子基团的芳香族酰基阳离子（7-17）、脂肪族酰基阳离子（19-24）、丙烯酰基阳离子（25）甚至杂芳族酰基阳离子（26、27）均能有效地实现这一转化并获得相应产物。有趣的是，当使用降冰片烯进行反应时以60%的产率得到产物28，作者推测其可能通过带正电物种的非经典碳正离子重排形成。如图2c所示，作者还将该方法与先前报道的烯烃1,3-双官能团化反应（依赖于底物而非试剂控制）进行比较，结果显示过渡金属（如：Ni、Pd）催化未活化1-壬烯时没有获得1,3-双官能团化产物，而是观察到Heck偶联或非特异性分解产物。相比之下，本文发展的方法却能以64%的分离产率获得1,3-双官能团化产物2。

图2. 反应优化和底物筛选。图片来源：Nature

此外，作者发现在后处理前用二甲基亚砜（DMSO）处理反应混合物，就能以较好的产率（61-92%）和优异的立体选择性（>20：1 d.r.）获得anti-1,3-羟基酰化产物（29-37，图3b），从而实现了立体发散性合成。值得一提的是，通过添加其它亲核源（如：氯化物、溴化物、碘化物、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、氮氧自由基TEMPO）代替水解过程（图3c），可以中等至较好的产率（47-83%）得到相应的anti-卤化产物（38-40）、anti-酰氧基酰化产物（41和42）以及anti-OTMP产物（43）。如图3d所示，当加入DMSO后再用三乙胺处理反应混合物时，能以良好的产率转化为相应的1,3-酮酰化产物（44-49），这也是迄今首例将简单烯烃直接转化为1,4-二羰基化合物的反应。

图3. 烯烃1,3-双官能团化反应的立体发散性合成和底物拓展。图片来源：Nature

为了展示该反应的合成潜力，作者以廉价易得的1-丁烯为原料，经烯烃1,3-双官能团化反应一步法合成了4-ipomeanol（50）及其衍生物（51-53），极大地简化了先前的合成步骤（图4a）。随后，作者对反应机理进行了研究，他们认为上述1,3-双官能团化反应主要依赖于快速异构化过程（图4b），即在热力学控制下，亲电加成的第一个中间体β-酮碳正离子转化为重排的环状羰基氧鎓离子rac-I，并且rac-I的形成构成一个锁定状态，进而阻止进一步异构化和非选择性产物的形成。然后，rac-I以水解方式在羰基处断裂并产生syn-构型产物，或者被其它亲核试剂在二级sp³中心（C3）上进行亲核取代以形成上述anti-构型产物。此外，电荷迁移概念可通过图4c所示的机理实验来说明，即无论碳正离子最初在哪里形成（通过溴化物攫取），绝大多数原料都会转化为预期的1,3-双官能团化产物。也就是说，碳正离子被迁移到γ位，而与其新生状态无关。值得一提的是，三取代烯烃1-甲基环己烯在标准条件下进行反应时也能以40%的产率获得单一的非对映体——全syn-羟基酮54（X-射线衍射分析证实其结构），这种立体化学结果可能是由于甲基取向所致（图4d）。

图4. 合成应用及反应机理研究。图片来源：Nature

总结

Nuno Maulide教授课题组利用电荷迁移策略，无需导向基成功地实现了未活化烯烃的立体发散性1,3-双官能团化反应，并以良好的产率获得相应的syn-或anti-产物。基于该策略，该课题组实现了肺毒素4-ipomeanol及其衍生物的合成，进一步展现出该策略的实用性。

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Stereodivergent 1,3-difunctionalization of alkenes by charge relocation

Bogdan R. Brutiu, Giulia Iannelli, Margaux Riomet, Daniel Kaiser, Nuno Maulide

Nature, 2024, 626, 92–97., DOI: 10.1038/s41586-023-06938-0

导师介绍

Nuno Maulide

https://www.x-mol.com/university/faculty/44783 

（本文由吡哆醛供稿）