Nat. Chem.：吡啶骨架编辑——CN到CC的原子对替换

吡啶骨架是天然产物、药物分子和功能材料的基本结构单元，时至今日，化学家利用C-H键的区域选择性官能团化策略为药物和材料中的吡啶骨架修饰提供了强有力的工具。尽管直接骨架编辑对于药物研发领域颇具吸引力，但是吡啶的直接骨架编辑需要经历更高能垒的去芳构化过程，并且还需要裂解强C-N或C-C键，因此通用的方法目前还尚未见诸报道。如图1a所示，目前发展的芳香族化合物的骨架编辑反应大多通过单原子插入或删除过程进行，产生不同大小的环骨架产物。另一方面，通过原子替换对芳烃进行化学修饰以生成具有相同环尺寸的骨架编辑同源物的研究较少（图1b），这是因为大多数报道的方法底物范围有限，难以应用于复杂体系的后期修饰。例如，1）尽管报道了芳基叠氮化物到氨基吡啶的重排反应，但是该策略无法应用于普通芳烃的后期修饰；2）金催化异喹啉 N-氧化物的苯环化反应通过连续的[4+2]环加成和裂解生成萘酚，吡啶鎓盐也能实现类似的转化，但是这两种反应的底物范围局限；3）通过streptocyanine中间体将Zincke盐应用于苯环化反应，但是该过程需要吡啶底物具有特定的取代模式；4）其它策略包括与杂芳烃（如：哒嗪、三嗪、四嗪和噻吩）或与2-吡喃酮和环戊二烯酮作为活性二烯进行的顺序Diels-Alder反应和retro-Diels-Alder反应，但是特定的底物类型阻碍了在后期修饰中的应用。

近日，德国明斯特大学的Armido Studer教授（点击查看介绍）研究团队通过CN到CC的原子对替换过程实现了吡啶的直接骨架编辑（图1c），以模块化方式构建了一系列不同基团取代的苯和萘衍生物，并且还能实现药物分子和复杂化合物的后期修饰。具体而言，吡啶经去芳构化环化反应获得富电子二烯——oxazino-吡啶中间体，再与亲电炔烃或芳炔（亲二烯体）进行[4+2]环加成反应获得桥环加成物，接着通过再芳构化-逆环加成反应便可形成稳定的苯或萘衍生物，从而在温和条件下一锅法实现吡啶核心骨架C=N对到C=C对的转变。此外，利用该方法可以在指定位置引入各种官能团（如：羧酸酯、膦酸酯、磺酰氟和三氟甲氧基），并且对芳烃部分具有优异的区域选择性。相关成果发表于Nature Chemistry。

图1. 芳烃和杂芳烃骨架编辑的各种策略。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者对反应条件进行优化。研究结果表明：1）吡啶与乙炔二羧酸酯和丙酮酸酯的去芳构化环化反应可以在各种溶剂中高效进行，从而获得oxazino-吡啶中间体；2）oxazino-吡啶中间体与原位生成的芳炔在乙腈，或者与炔烃在1,4-二恶烷/甲苯于80℃反应便可获得取代的苯和萘衍生物，而且温度过高或者过低均会降低产率。在最优条件下，作者对吡啶的底物范围进行了考察（图2），结果显示酯基（2）、氰基（3）、苯氧基（4）、卤素原子（5、8）、烯基（6）、甲基（7）、吡唑（9）、苯并呋喃（10）、炔基（11、21、23）、羰基（13）、吡啶（14）、吲哚（15）、噻吩（20）取代的吡啶均能兼容该反应，以中等至良好的产率获得所需产物。值得一提的是，2,4'-联吡啶由于空间位阻仅在4-取代吡啶上进行单去芳构化反应并以45%的产率获得产物14；而对于化学环境相同的联吡啶，两个吡啶环都转化为萘（12，产率：59%）。此外，邻位取代吡啶在去芳构化和随后的[4+2]环加成反应中都增加了空间位阻，进而导致产率降低（19-23）；而间位取代吡啶在初始去芳构化步骤的区域选择性转移到最终产物，进而产生具有两种组成异构体的萘（16-18）。其次，含有氟、烷基和O-取代基的对称二取代芳炔（24-27）、不对称芳炔（29、30）甚至活化的炔烃（31-41）也能顺利地转化为相应产物，但是未活化炔烃或末端炔烃却无法进行该反应。需要指出的是，简单易得的三取代吡啶通过该方法能以中等产率获得五取代苯33（带有烷基、芳基和羧基），而先前的方法难以通过逐步合成方法获得。

图2. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者利用该方法对药物及其衍生物的后期修饰进行了相关研究（图3a），结果显示：1）酰基保护的托吡卡胺中吡啶骨架可与多种不同的亲二烯体进行一锅法反应并生成不同的苯和萘衍生物（42-45）；2）氯雷他定（46）中的内部双键和蛋白激酶抑制剂（51）中的噻吩环具有良好的耐受性；3）吡啶-stanolone（47、49）、吡啶-吲哚美辛（48）和吡啶-雌酮（53）衍生物可以通过原子替换策略引入医学和农业化学品相关的官能团（如：羧酸酯、膦酸酯和三氟甲氧基）；4）丙磺舒衍生的炔烃和(+)-δ-生育酚衍生的芳炔作为亲二烯体，也能有效地与取代吡啶进行反应并获得相应的苯衍生物（50）和萘衍生物（52、54）；5）利用该方法可实现两种不同药物衍生片段的模块化吡啶编辑（49、54），同时还可实现两种不同药物及其衍生物的克级规模反应（46、47）。其次，作者利用芳基噻蒽鎓盐作为芳炔前体，进一步扩大芳炔组分的底物范围（图3b），具体而言：4-甲氧基氯苯在三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的作用下与噻蒽S-氧化物反应得到噻蒽鎓盐55，再与4-苯基吡啶衍生的oxazino-吡啶进行反应便可以48%的产率获得萘衍生物56。类似地，4-苯基吡啶与噻蒽鎓盐55进行一锅法反应也可以获得萘衍生物56，尽管产率较低（32%）。

图3. 合成应用。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算对反应机理进行了相关研究（图4），结果表明：1）oxazino-吡啶中间体的两个非对映异构体（A和A′）能垒仅相差0.6 kcal mol^-1，进而说明两种异构体均是在初始去芳构化步骤中形成的（比例为4:1）；2）在与不对称炔进行[4+2]环加成反应时存在8种不同的过渡态，不太稳定的异构体A相对于oxazino-吡啶中间体缩醛-O原子的syn-加成更有利，并且四种潜在的环加成都是强烈放热的（24.2-26.5 kcal mol^-1），其中两个最低区域异构过渡态的势垒分别为26.4 kcal mol^-1（TSA3）和27.2 kcal mol^-1（TSA4）。与环加合物B3和B4在所在条件下直接进一步反应的实验结果相一致，逆环加成的活化势垒较低（TSB3：22.7 kcal mol^-1；TSB4：25.6 kcal mol^-1）；3）对于主要的oxazino-吡啶非对映异构体A′，初始环加成的两个最低过渡态（TSA′ 1：28.2 kcal mol^-1；TSA′ 3：28.7 kcal mol^-1）导致了实验观察到的区域异构体产物，而最终产生区域异构体产物的TSA′ 4能垒为29.6 kcal mol^-1。同样地，逆环加成反应的活化能垒在所有情况下都较低（TSB′ 1、TSB′ 3和TSB′ 4）。总之，上述计算结果反映了实验观察的结果，尽管实验的区域选择性略低于理论预测。

图4. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

Armido Studer教授团队通过CN到CC的原子对替换过程（即一锅法去芳构化环化反应、[4+2]环加成反应、再芳构化-逆环加成反应）实现了吡啶的直接骨架编辑，以模块化方式构建了一系列不同基团取代的苯和萘衍生物，而且还能实现药物分子和复杂化合物的后期修饰。此外，利用该方法还可以在指定位置引入各种官能团（如：羧酸酯、膦酸酯、磺酰氟和三氟甲氧基），并且对芳烃部分具有优异的区域选择性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Skeletal editing of pyridines through atom-pair swap from CN to CC

Qiang Cheng, Debkanta Bhattacharya, Malte Haring, Hui Cao, Christian Mück-Lichtenfeld, Armido Studer

Nat. Chem., 2024. DOI: 10.1038/s41557-023-01428-2

导师介绍

Armido Studer

https://www.x-mol.com/university/faculty/65815 

（本文由吡哆醛供稿）