手性磷酸催化七元环固有手性分子对映选择性合成

手性分子是指不能与镜像分子完全重叠的分子，在天然产物、药物和有机材料中广泛存在。一般可以将手性分为中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性。1994年，德国化学家Böhmer等人首次使用“固有手性”一词定义杯芳烃框架中的异构体。近年来，固有手性逐渐扩展到代表中等或大型环系统的刚性结构产生的手性，该类手性环状分子缺乏中心、轴、平面及螺旋手性，在手性识别和对映选择性合成中有着巨大的应用，已成为催化、分子识别、传感、纳米技术和生物技术等领域的优势分子。与传统手性相比，具有固有手性分子的对映选择性合成一直面临巨大挑战，严重制约了固有手性杯芳烃的研究和应用。过去二十余年，化学家们在推进这一挑战性课题方面逐渐取得了一些进展，如王梅祥院士/佟硕教授及蔡泉等教授在固有手性杯芳烃；黄乃正院士、朱强教授以及Shibata等人在固有手性八元环合成方面做出了开创性研究。然而与其它固有手性相比，七元环固有手性由于其相对较低的反转能垒，其不对称合成更具挑战。近日，受到Antilla、谭斌以及赵宇等教授在羰基不对称缩合构建中心及轴手性领域工作的启发，青岛大学刘人荣课题组通过手性磷酸催化七元环酮与羟胺的不对称缩合，实现具有固有手性的7元环分子的对映选择性合成。该成果于近期发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.），刘人荣教授为通讯作者，青岛大学2022级硕士研究生李嘉豪、李晓凯及团队冯佳老师为共同第一作者。

图1. 固有手性分子不对称合成

要实现七元环固有手性这一目标，最根本的挑战是温和条件下实现反应。据文献报道，6元环化合物VI和8元环化合物VII的消旋势垒远远高于7元环衍生物3b，其消旋势垒仅为110.5 kJ/mol。本文报道了具有固有手性的7元三苯并环庚烯肟醚的首次对映选择性合成。

在最佳条件下，作者考察了不同取代的三苯并酮和羟胺的底物范围（图2）。当使用O-苯基羟胺时，获得了具有优异对映选择性的肟醚3b。在羟胺上具有对甲基取代基的情况下，以96%的ee获得3c，但产率较低。苯基的对位被卤素取代基取代，获得了优异的对映选择性（3d–3f）。其他取代基如-CO₂Me和-CN耐受性良好（3g–3h）。带有-CF₃或-OCF₃的羟胺以中等产率（3i–3j）得到具有优异对映选择性的最终产物。间卤代苯基部分提供了极好的立体控制（3k-3m）。间位的其他基团，包括-CO₂Me、-CF₃和CN，与方案（3n，3p–3q）兼容，而甲基部分的产率较低，可能是因为其给电子性质（3o）。邻位取代的羟胺以33%的产率和97%的ee（3r）递送手性肟醚。二取代的羟胺也顺利地进行了对映选择性缩合（3s–3v）。通过对3s单晶的X射线结构分析证实了该绝对构型。接下来研究了三苯并原酮的相容性，获得了优异的对映选择性，非对映选择性比为1.1:1至3.4:1（3w-3ai）。考察了具有各种取代的三苯并原酮（R¹）的底部芳基的底物范围。包括卤素、烷氧基、烷基、芳基和酯基在内的各种功能芳基顺利进行，以良好的产率和对映选择性提供所需的产物（3x-3af）。此外，三苯并原酮中侧芳基（R²）取代基的变化可以以75–83%的产率提供所需的产物，并具有良好的对映选择性（3ag–3ai）。然而，在最佳条件下，呋喃取代肟醚3aj的对映选择性急剧降低，这可能是因为这些化合物的转化势垒较低。

图2. 七元环酮和羟胺的底物范围

为了进一步检验反应的普遍性，研究了带有氧杂桥环的前手性酮4的不对称性。以C1作为催化剂，以58%的产率和81%的ee获得Oxa桥接肟醚5（图3）。

图3. 含有桥环7元环酮去对称化反应

除此之外，在CPA催化下，羟胺被扩展到其他类型的取代胺（图4）。当O -烷基羟胺2w以C8为催化剂时，得到手性三苯并环庚烯肟醚3ak，产率为80%，ee为64%；以甲苯磺酰肼为底物，得到手性腙3al，产率为76%，ee为75%。与N-氨基吲哚2y的反应具有固有的手性和适度的对映选择性，3am的产率仅为38%。

图4. 与N-取代胺衍生物对映选择性缩合

除了实现七元环固有手性的合成，作者还在支持信息中对含有七元环的托品酮基衍生物的去对称化反应进行了考查（图5）。在60 ℃的DCE条件下，以C5为催化剂，对托品酮S4a和O-(4-硝基苯基)羟胺2a进行处理，得到S5a收率为93%，ee为98%。当使用2,4-二硝基或4-环苯基羟胺时，可得到手性肟酯，收率高，对映选择性好（S5b-S5e）。通过X射线晶体学分析估计了S5d的手性。在方案中，羟胺对位的酯基被容忍，以98%的ee产生S5f。无论在间位是否存在吸电子或给电子取代基，羟胺都与该方法很好地兼容，以优异的产率（83-99%）和对映选择性（91-96%）提供S5g–S5k。二氯羟胺与托品酮的反应效果较好，产率达90%以上。氮保护基团可以在不损失对映体选择性（S5n-S5p）的情况下改变。环酮的范围从9-氮杂环[3.3.1]壬烷到8-氧杂环[3.2.1]辛烷-3-酮，生成的手性肟的ee含量高达99%（S5q-S5r）。顺式-2,6-二取代哌啶-4-酮的反应在较低温度下通过不对称缩合有效进行，得到具有良好至优异对映选择性（83–95%ee）的手性肟酯S5s–S5w。

图5. 托品酮和羟胺不对称缩合底物范围

通过外消旋实验估计3b的外消旋势垒，在80 ℃的iPrOH（图6）下得到的值为110.5 kJ/mol。由于三苯并环庚烯分子的稳定性相对较低，该化学反应被证明是获得固有手性三苯并环庚烯衍生物3的绝佳途径。2.0 mmol规模的合成和合成转化（方案5b）证明了该方案的实用性。固有手性肟醚3m可以在2.0 mmol的规模上长时间合成，对映体选择性几乎没有影响。通过Suzuki偶联将得到的3m转化为6，ee为88%；较高的反应温度和较长的反应时间导致对映体选择性略有下降。

图6. 外消旋实验及合成应用

小结

综上所述，青岛大学刘人荣课题组通过手性磷酸催化实现了环庚三烯酮和羟胺的对映选择性缩合反应，构建了一系列具有7元环体系的固有手性分子，费用具有良好的产率和对映选择性以及底物普适性，该反应为构建固有手性三苯并环庚烯衍生物提供了一种容易获得的方法，其外消旋势垒仅为110.5 kJ/mol。此外，以酰肼类为底物，在适中的ee下也可以得到7元固有手性腙。

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Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Seven-Membered Ring with Inherent Chirality

Jia-Hao Li, Xiao-Kai Li, Jia Feng, Wang Yao, Huan Zhang, Chuan-Jun Lu, Ren-Rong Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202319289

刘人荣教授简介

刘人荣，青岛大学化学化工学院教授，山东省杰青，泰山学者青年专家。2013年于华东师范大学取得博士学位，2013-2019年分别在浙江工业大学、浙江大学/九洲药业、科罗拉多州立大学从事教学、科研以及博士后研究工作，自2019年10月入职青岛大学以来，以通讯作者在Acc. Chem. Res.; J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; ACS Catal. Chem. Sci.等期刊上发表论文近20篇。