J. Med. Chem. | 上海药物研究所杨财广团队在SortaseA抑制剂领域再获进展

英文原题：Structure-Guided Design, Synthesis, and Antivirulence Assessment of Covalent Staphylococcus aureus Sortase A Inhibitors

通讯作者：杨财广，张涛（中国科学院上海药物研究所）

作者：Chuan Yue (岳川) ^#, Ziqi Yuan (袁子琪) ^#, Guobin Xu, Xiang-Na Guan, Bingyan Wei, Hequan Yao, Cai-Guang Yang (杨财广),* and Tao Zhang (张涛)*

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）是能够引起皮肤和软组织感染以及多种侵入性感染疾病的主要人类病原体。甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant S. aureus, MRSA）等多药耐药菌的出现，已成为公众健康的严重威胁。为了应对抗生素的耐药危机，抗细菌致病力（antivirulence）策略受到关注。Sortase A（SrtA）是一种半胱氨酸转肽酶，主要分布在革兰氏阳性菌中。它特异性地识别与细菌致病力密切相关的表面蛋白并将其锚定在细胞壁上，对病原细菌黏附、侵染宿主细胞、生物膜形成和免疫逃逸等发挥重要作用。敲除srta基因可显著降低金黄色葡萄球菌感染宿主的毒力。转肽酶SrtA在生物学意义上是具有潜力的抗菌靶标，然而SrtA抑制剂抗MRSA感染的验证性研究仍然是基础研究的探索方向之一。

杨财广团队围绕SrtA抑制剂开展抗细菌致病力研究取得持续性进展，取得了不同类型的SrtA抑制剂，包括非共价抑制剂和共价抑制剂（如图1）。在非共价抑制剂方面，通过虚拟筛选和合成优化获得化合物6e，开发小分子抑制SrtA活性的SDS-PAGE实验，确定了6e对SrtA具有中等抑制活性，且可以在不影响金黄色葡萄球菌正常生长的前提下，抑制细菌的致病力，延长Newman感染小鼠的生存期。此外，筛选含2400个临床以及临床候选药物小分子库，发现苗头化合物TD对SrtA具有抑制活性，通过药物化学结构优化进一步改善该类化合物的理化性质和活性得到化合物TD32。该化合物与SrtA可逆结合，抑制细菌生物膜形成，延长金黄色葡萄球菌感染小鼠的生存期。在共价抑制剂方面，发现含有醌类骨架的天然产物及其衍生物可以与金黄色葡萄球菌SrtA的C184形成共价键，抑制SrtA的活性，降低细菌的毒力。随后，进一步对临床候选药物库进行筛选，发现热激蛋白Hsp70抑制剂ML346可以非可逆地与SrtA结合，ML346与酿脓链球菌SrtA的复合物晶体结构清晰地揭示了小分子抑制剂与SrtA的作用机制，该部分工作为SrtA抑制剂的结构优化提供分子基础和优化方向。

图1. 杨财广团队前期SrtA小分子抑制剂工作进展

近期，杨财广团队围绕苗头化合物ML346展开药物化学构效关系研究。ML346与酿脓链球菌SrtA的复合物晶体结构表明，ML346的尾端甲氧基部分并没有占满SrtA的口袋，可以通过尾端的优化改造，进一步提高化合物抑制SrtA蛋白的活性。在此工作中，将ML346划分为弹头区域、核心区和尾端区域，并围绕这三个区域展开结构优化，最终获得化合物Y40（图2）。Y40与SrtA非可逆地结合，抑制细菌的毒力。虽然Y40的酶学活性与ML346相当，但其抑制细菌生物膜形成的能力更加显著。此外，Y40可以改善大蜡螟因金黄色葡萄球菌感染导致的黑化作用，并提高Newman和USA300感染的大蜡螟幼虫的生存率。该工作为SrtA共价抑制剂的合理设计和持续优化奠定了基础。

图2. ML346类似物Y40抑制SrtA功能降低细菌毒力

上海药物所与南京中医药大学联合培养硕士研究生岳川、上海药物所硕士研究生袁子琪为论文的共同第一作者，上海药物所杨财广研究员、张涛副研究员为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金和中科院青年创新促进会的资助。

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Structure-Guided Design, Synthesis, and Antivirulence Assessment of Covalent Staphylococcus aureus Sortase A Inhibitors

Chuan Yue^#, Ziqi Yuan^#, Guobin Xu, Xiang-Na Guan, Bingyan Wei, Hequan Yao, Cai-Guang Yang,* and Tao Zhang*

J. Med. Chem., 2024, ASAP

Publication Date: January 3, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01615 

© 2024 American Chemical Society

（杨财广课题组 / ACS Publications）