四川大学秦勇团队JACS：二萜生物碱(–)-garryine的首次不对称全合成

二萜生物碱是一大家族具有复杂化学结构和显著生理活性的天然产物，引起了世界范围内全合成研究小组的广泛关注。维特钦型二萜生物碱主要从丝穗木属植物中分离得到，此类植物在民间用于治疗间歇性发热。如图1所示，维特钦型二萜生物碱结构上具有紧凑的笼状六环骨架，包括一个独特的哌啶-恶唑烷稠环体系，合成挑战性大，其不对称全合成尚无成功的报道。

图1. 维特钦型二萜生物碱代表性天然产物的结构

近年来，四川大学华西药学院秦勇教授（点击查看介绍）、刘小宇教授（点击查看介绍）及合作者聚焦二萜生物碱的研究（Nat. Prod. Rep. 2017, 34, 1044; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 22; The Alkaloids: Chemistry and Biology, 2022, Vol. 87），实现了多种类型具有复杂结构和重要活性的二萜生物碱的全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15667; Nat. Commun. 2016, 7, 12183; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9712; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23609; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3903）。在前期工作的基础上，最近该团队完成了维特钦型二萜生物碱(–)-garryine的首次不对称全合成，研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.。

该研究首先探索了关键的催化不对称Heck反应，用于构建含有C19位官能团的6/6/6三环体系（图2）。经过系统性的条件筛选，作者发现以Pd₂(dba)₃作催化剂，(S)-Cy-MeO-BIPHEP为配体，PMP作碱，PhF为溶剂，80 ºC下反应，可以93%的产率和99% ee值实现A/B/C三环产物的高对映选择性制备。该方法具有良好的底物适用范围，所报道的13个例子以50–87%的产率和93–99% ee得到相应三环产物。

图2. 催化不对称Heck反应构建含C19位官能团的6/6/6三环体系

基于上述不对称Heck反应，作者进一步开展了(–)-garryine的全合成。如图3，关键的对映选择性Heck反应可在16 g规模下进行，构建目标生物碱的A/B/C三环（8→ent-14），并完成C10季碳中心和C19官能团的引入。进一步的自由基环合可实现D环的构筑和C8季碳中心的建立（21→22）。最后，光诱导的C–H活化及缩合/分子内环合完成了哌啶-恶唑烷稠环（E/F环）的构筑，并实现二萜生物碱(–)-garryine的首次不对称全合成。

图3. (–)-Garryine (2)的全合成

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (−)-Garryine via an Enantioselective Heck Reaction

Chuang Li, Fei Lu, Yukun Cai, Cheng Zhang, Yu Shao, Yuanyuan Zhang, Xiao-Yu Liu*, and Yong Qin*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c12171

导师介绍

秦勇

https://www.x-mol.com/university/faculty/37851 

刘小宇

https://www.x-mol.com/university/faculty/37852