MPS1抑制剂的研发：最新进展与展望

单极纺锤体激酶1（Monopolar spindle kinase 1，MPS1）是确证的抗肿瘤靶点，其抑制剂具有显著的抗肿瘤效果。近日，贵州大学医学院任晓东团队在Journal of Medicinal Chemistry 在线发表了题为“Development of MPS1 Inhibitors: Recent Advances and Perspectives”的文章，填补了这一领域综述类论文的空白。

图1. 本综述摘要图片。图片来源：J. Med. Chem.

真核细胞利用一套精细的检查点机制确保细胞周期正确进行，精确控制细胞周期事件的顺序和时间。在有丝分裂M期，纺锤体装配检查点（SAC）被激活，以确保在有丝分裂纺锤体上正确排列姐妹染色单体，并确保它们随后平等地分离到子细胞中。MPS1在有丝分裂中发挥关键角色，作为一种双特异性激酶，负责主导纺锤体装配检查点的激活以及姐妹染色单体的分离。目前MPS1被发现在多种人类恶性肿瘤中的过度表达，例如胶质母细胞瘤、胰腺导管腺癌、肝癌、肺癌和乳腺癌。高表达的MPS1通过降低纺锤体装配检查点的敏感性，允许高度异倍体的肿瘤细胞完成有丝分裂并存活。因此，MPS1被认为是癌症治疗中一个具有希望的靶点。

这篇综述首先详细介绍了MPS1的结构和功能，并强调了MPS1与癌症之间的关联。接着，作者将MPS1抑制剂按照中心骨架的不同结构分为不同类别展开介绍，包括Pyrimidines, 1H-Indazoles, 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridines, 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridines, Other 5,6-Fused Heterocyclic Compounds, 6,6-Fused Heterocyclic Compounds, Tricyclic Fused Heterocycles。对于每一类抑制剂，作者根据其发展脉络深入探讨了其构效关系、选择性和药代动力学等。一些化合物如CFI-401870、36、52、57和74展现出高度选择性，且在动物体内显示出低毒性和显著的单药疗效。同时，化合物BOS-172722、BAY-1161909、BAY-1217389、CFI-402257和S-81694正在进行临床Ⅰ/Ⅱ期试验，作为单药或联合用药。

此外，作者不仅总结了提高MPS1抑制剂选择性的方法，主要是通过利用MPS1的GK+2残基与其他激酶的这一残基的区别来实现；还指出了靶滞留时间与活性之间存在良好的相关性，螯合Lys553也是一种提高滞留时间的有效方法。为了更好地分类激酶抑制剂，作者建议采用Modi和Dunbrack等提出的方法（http://dunbrack.fccc.edu/kincore/  ），该方法考虑了各种情况下的激酶构象，为激酶抑制剂设计提供了有益的参考。

贵州大学医学院硕士研究生曾扬杰为该综述的第一作者，任晓东博士为通讯作者。

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Development of MPS1 Inhibitors: Recent Advances and Perspectives

Yangjie Zeng, Xiaodong Ren*, Pengyao Jin, Yali Zhang, Ming Zhuo, and Jubo Wang

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00963