中国海洋大学江余祺团队及秦冲团队合作JMC：新型磺酰胺类NLRP3炎症小体抑制剂

NLRP3炎症小体是一种重要的细胞内多聚体蛋白复合物，它在机体的免疫和炎症反应中起着关键作用。NLRP3炎症小体的激活可以导致IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的释放，从而引发炎症反应。此外，NLRP3炎症小体的异常激活与包括非酒精性脂肪肝炎、痛风、冷卟啉周期性综合征、炎症性肠病和神经退行性疾病等多种疾病关系密切。目前虽然有少数NLRP3炎症小体抑制剂进入临床研究阶段，但至今仍未有一款相关药物成功上市。因此研发安全、有效且具有良好成药性的新型NLRP3炎症小体抑制剂十分必要。

近日，中国海洋大学医药学院江余祺课题组和秦冲课题组合作基于前期的研究工作的基础上，通过环化和骨架跃迁策略设计合成了一系列2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺类NLRP3抑制剂（图1）。该系列化合物普遍具有较好的NLRP3炎症小体抑制活性，其中化合物15z的活性最为突出。15z可以显著性地抑制由LPS/ATP诱导的NLRP3炎症小体依赖的炎症因子IL-1β的释放（IC₅₀ = 0.13 μM），而不影响包括NLRC4和AIM2等其他炎症小体的激活，同时对LPS诱导的TNF-α和IL-6的产生没有抑制作用，表现出良好的选择性。机制研究表明，15z与NLRP3蛋白直接结合并具有较好的结合亲和力（K_D = 102.7 nM），进而影响NLRP3-ASC和NLRP3-NEK7的蛋白-蛋白相互作用，抑制成熟caspase-1 p20的生成，从而阻碍NLRP3炎症小体的组装和激活，抑制细胞焦亡（图2）。

图1. 新型磺胺类NLRP3炎症小体抑制剂的设计策略和化学结构。

图2. 15z可以直接结合NLRP3蛋白并阻碍NLRP3炎症小体的组装和激活。

课题组研究人员通过药代动力学和组织分布学研究发现，化合物15z在大多数器官中均有分布，其中15z在结肠中分布最为显著。基于此项发现，研究人员选择通过DSS诱导的结肠炎来进一步研究15z在体内的抗炎活性。研究表明，15z在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中展现出良好的治疗效果，可以显著缓解炎症性肠病的相关症状（图3）。此外，在小鼠的急性毒性和亚急性毒性研究发现，化合物15z具有良好的安全性。

图3. 15z在体内能够显著缓解DSS诱导的小鼠炎症性肠病的相关症状。

图4. 15z的设计与作用机制。

该研究相关成果发表在药物化学领域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，中国海洋大学博士研究生孙思敏、博士后李卓悦博士和黄超硕士为论文的共同第一作者，中国海洋大学（第一通讯单位）的李晓杨副教授、秦冲教授和江余祺副教授为该论文的共同通讯作者。本工作受到了国家自然科学基金、中央高校-中国海洋大学基本科研业务费专项资金、山东省自然科学基金、山东省泰山学者青年计划、山东省优秀青年基金和山东省重点研发计划的大力支持。

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Discovery of Novel 2,3-Dihydro-1H-indene-5-sulfonamide NLRP3 Inflammasome Inhibitors Targeting Colon as a Potential Therapy for Colitis

Simin Sun, Zhuoyue Li, Chao Huang, Jinyu Liu, Qixin Yu, Xiaolin Jiang, Kairui Yue, Jianchun Zhao, Tongqiang Xu, Yankai Liu, Xiaoyang Li*, Chong Qin*, and Yuqi Jiang*

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01511

江余祺副教授简介

江余祺，博士，中国海洋大学副教授，硕士生导师。主要从事基于靶标的药物设计与开发：NLRP3炎症小体、CD13和HDAC；靶向药物偶联物（TDC）的设计与开发；核苷类抗肿瘤药物研究。以第一作者或通讯作者在J Med Chem、Eur J Med Chem、Bioorg Chem等国际期刊发表一系列研究论文，授权国内外专利7项，主持并参与国家自然科学基金、山东省重大科技创新工程等多项课题，获青岛市科技进步二等奖。

秦冲教授简介

秦冲，博士，中国海洋大学教授、博士生导师，青岛海洋生物医药研究院副院长。2010年毕业于中国农业大学应用化学专业，获学士学位；2015年毕业于北京大学药物化学专业，获博士学位（导师：焦宁教授）；2016-2019年在美国密歇根大学从事博士后研究（导师：王少萌教授）；2019年回国后在中国海洋大学独立开展研究工作，主持国家高层次青年人才项目（2021）、国家重点研发计划青年科学家项目（2022）、国家自然基金青年基金（2021）、山东省“泰山学者”青年专家（2020）、山东省自然基金优秀青年基金（2021）等研究项目，获北京市自然科学奖一等奖（2019）。近年来在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Small. Methods.、J. Med. Chem. 等杂志发表学术论文20余篇，申请国际发明专利十余项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/374834 

李晓杨副教授简介

李晓杨，博士，中国海洋大学副教授，山东省泰山学者青年专家。主要从事基于靶标的合理药物设计、合成及活性评价。以第一作者或通讯作者在J Med Chem、Eur J Med Chem等期刊发表一系列研究论文，主持并参与国家自然科学基金、山东省优秀青年基金、山东省重大科技创新工程等多项课题。