南方科技大学刘心元团队Nat. Chem.：铜催化的立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应

手性α-烷基硫化合物是有机合成和生化反应中非常重要的合成砌块，也是构建生物大分子、药物和农药的核心结构单元。因而，发展不对称催化高效构建手性碳–硫键是现代合成化学和生物学中一个十分重要的研究方向。其中，过渡金属催化含硫亲核试剂参与的不对称碳–硫键构建一直备受化学家的关注，但由于金属–硫键异裂困难（金属–硫键异裂键能高，图1a），反应机理多为硫亲核试剂对手性金属物种的球外进攻来构筑碳–硫键，限制了离子型反应类型的发展。因此，亟需发展新颖催化体系来构建结构丰富多样的手性α-烷基硫化合物。在自然界中，天然酶催化通过自由基均裂取代（金属–硫键均裂键能低）的反应机理来合成生物体内重要的手性含硫生物活性分子（图1b）。这种独特的反应机制催化效率高、立体选择性好，有待于化学家们借鉴从而设计均相手性催化剂来构建手性碳–硫键。

图1. 研究背景

南方科技大学刘心元（点击查看介绍）团队一直致力于自由基不对称催化反应的研究，近年来发展了“铜/手性阴离子单电子转移催化剂”策略，利用手性阴离子配体增强金属铜的氧化还原电势，促使卤代烷烃转变成前手性烷基自由基，然后通过多种手性诱导模式实现烷基自由基物种的对映选择性控制，为自由基不对称催化反应提供了一种新策略（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17319 (perspective); Nature 2023, 618, 294; Nat. Chem. 2019, 11, 1158; Nat. Catal. 2020, 3, 401; Nat. Catal. 2020, 3, 539; Nat. Chem. 2022, 14, 949; Nat. Chem. 2023, 15, 395; Nat. Synth. 2023, 2, 430等）。在这些工作的基础上，刘心元团队设想通过模拟天然酶催化自由基均裂取代的反应机理（图2a），同时设计对过渡金属具有较强螯合能力的手性多齿阴离子配体，不仅可以解决硫负离子毒化铜催化剂而且可以克服金属–硫键异裂困难的问题，同时抑制非手性背景反应，从而实现立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应（图2b）。

图2. 反应设计理念

基于此设想，刘心元团队使用卤代烷烃作为亲电试剂，在多齿手性阴离子和硫亲核试剂形成的一价铜物种具有足够的还原性下，活化卤代烷烃产生烷基自由基中间体和二价铜，最后烷基自由基与二价铜–硫物种相互作用，通过自由基均裂取代的反应机理实现了铜催化的立体汇聚式碳–硫交叉偶联反应。该反应的底物适用范围十分宽泛，可以兼容不同类型的外消旋苄溴/氯、炔丙基溴、三级α-氯代酰胺和易于转化的硫亲核试剂（硫代磺酸钠和硫代羧酸钾），并展现出良好的官能团耐受性（图3a）。更重要的是，该策略提供了一个灵活且实用的平台来制备结构丰富多样的手性α-烷基硫化合物，产物经过简单的转化可以得到手性硫醇、硫醚、二硫醚、多氟硫烷、亚砜、砜、亚砜亚胺、磺酰胺和磺酰氟等（图3b）。此外，利用该反应作为关键步骤，可以实现对药物分子的后期修饰。该反应的实现为强配位性杂原子亲核试剂参与的立体汇聚式自由基碳–杂交叉偶联反应提供了新策略和新思路。

图3. 反应底物范围和应用转化

机理研究发现，只有一价铜、硫亲核试剂和手性配体同时存在时，才能形成还原能力较强的手性配体螯合的铜硫亲核试剂活性物种，将外消旋卤代烷烃单电子还原为烷基自由基，进而参与后续的转化得到目标手性碳–硫偶联产物（图4a, 4b）。将反应在不同时间淬灭，没有观察到回收溴代烷烃的对映体富集现象，排除反应经历动力学拆分的过程；随着反应的进行，产物的ee值是恒定的，表明反应经历统一的立体汇聚式转化历程（图4c）。当向反应体系中加入自由基捕获试剂TEMPO时，主反应被明显抑制，同时可以分离到TEMPO捕捉到烷基自由基的产物（图4d）；自由基钟实验进一步证实了反应体系有烷基自由基中间体的产生（图4e），这表明反应经历了自由基历程。为了进一步揭示反应机理，作者与浙江大学洪鑫团队合作，通过DFT计算对碳–硫成键的机理进行了深入的研究，理论计算表明，碳–硫成键经历了自由基均裂取代的历程。

图4. 机理研究实验

总结

南方科技大学刘心元团队利用铜/手性阴离子单电子转移催化剂，首次成功实现了铜催化的立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应，构建了结构类型多样的手性α-烷基硫化合物。该反应的底物适用范围十分宽泛，亲电试剂可以兼容各种类型的二级和三级卤代烷烃，亲核试剂可以兼容各类硫代磺酸钠和硫代羧酸（钾）。该反应的成功实现为种类多样的手性α-烷基硫化合物的构建提供了一个灵活且实用的平台。实验和理论计算研究表明关键的碳–硫成键经历仿生自由基均裂取代的历程。该研究为立体汇聚式自由基碳–杂交叉偶联反应提供了可行策略和新思路。相关研究成果在《自然•化学》（Nature Chemistry）上发表。

该研究项目得到了国家自然科学基金委员会、科技部、深圳市科创委、深圳市诺贝尔奖科学家实验室等项目的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A general copper-catalysed enantioconvergent C(sp³)–S cross-coupling via biomimetic radical hemolytic substitution

Yu Tian, Xi-Tao Li, Ji-Ren Liu, Jian Cheng, Ang Gao, Ning-Yuan Yang, Zhuang Li, Kai-Xin Guo, Wei Zhang, Han-Tao Wen, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Xin Hong, Xin-Yuan Liu*

Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01385-w

导师介绍

刘心元

https://www.x-mol.com/groups/liu_xinyuan