Spirotetronate类聚酮天然产物Spirohexenolides A和B的首次不对称全合成

聚酮是一大类具有重要生理活性的天然产物。Spirotetronate类聚酮天然产物因其独特的骨架结构和良好的生理活性引起合成化学家的广泛兴趣，例如Sorensen、Nicolaou和Saicic小组先后完成abyssomicin C的合成，Smith、Hoye和Scheidt小组先后完成okilactomycin的合成，Roush、Yoshii和Boeckman小组先后完成tetronolide的合成。Spirohexenolides A和B是由Burkart小组于2009年从普拉特链霉菌菌株中分离得到的两个Spirotetronate类聚酮天然产物，它们对NCI-60癌细胞系具有良好的毒性和特异性。此外，Spirohexenolide A对革兰氏阳性菌株表现出良好的抗菌活性。结构上看，Spirohexenolides A和B由六元螺环季酮酸骨架、含有二氢吡喃环的15元不饱和多官能团大环组成，其中15元大环里通过二氢吡喃连接的1，3，5-共轭三烯结构极其罕见，相关的结构也未见合成报道。同时，该15元大环中有11个sp²碳，使得相应的1，3，5-共轭三烯骨架极度扭曲，呈约120°曲面，这使得Spirohexenolides A和B的合成极具挑战性。Burkart小组的工作也因未能有效构建具高张力的1，3，5-非平面共轭三烯骨架而以失败告终。

童荣标教授（点击查看介绍）课题组长期致力于活性天然产物的全合成。受环对苯撑分子（CPPs）及天然产物Haouamines的合成启发，作者设计了一种先构筑大环再将sp³碳向sp²碳转变的策略，完成了Spirohexenolides A和B的首次且不对称全合成。该策略的核心在于通过热力学有利的脱水过程来克服相应的环张力（图1）。

图1. 合成策略

如图2所示，作者由烯丙醇酯1通过关键的Ireland-Claisen重排、烯烃关环复分解反应完成具相邻手性季碳环己烯3的合成。环己烯3经6步反应得季酮酸衍生物4，后者经两步反应得环化前体5a/5b。多烯化合物5a/5b在Hoveyda-Grubbs二代催化剂作用下发生烯烃关环复分解反应得15元大环6a/6b。作者通过模型反应探索出合成相应的1，3，5-共轭三烯结构的最佳反应条件（A-15/MeOH），化合物6b在A-15/MeOH条件下顺利地以40%产率生成天然产物Spirohexenolide B。通过进一步的条件优化，化合物6a在HCl/THF-H₂O条件下以15%产率生成天然产物Spirohexenolide A。收益于高效的合成路线，作者合成了>20毫克的spirohexenolide A和 >50毫克的spirohexenolide B，所合成的天然产物的结构得到单晶衍射X-ray的确认。研究发现，spirohexenolide A和B均能抑制人癌细胞增殖（IC₅₀ 1.22-13.3 μM），尤其是4T1、SW480、HCT 116和SKOV3细胞增殖（IC₅₀ 1.22-4.5 μM），且spirohexenolide A始终比spirohexenolide B更有效（约3倍），这表明C8羟基在抗癌活性中的重要作用。

图2. Spirohexenolides A和B的不对称全合成

综上，童荣标教授课题组基于先构筑大环再将sp³碳向sp²碳转变的合成策略，通过20步反应（最长线性步骤）完成了具扭曲π共轭结构天然产物Spirohexenolides A和B的首次且不对称全合成。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是香港科技大学博士后郭联东。

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Bent π-Conjugation within a Macrocycle: Asymmetric Total Syntheses of Spirohexenolides A and B 

Lian-Dong Guo, Yanting Wu, Xin Xu, Zhenyang Lin, Rongbiao Tong

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202316259

童荣标教授简介

童荣标，现任香港科技大学化学系教授，博士生导师。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获理学学士与硕士学位。2003-2008年于美国艾莫莉大学（Emory University）化学系攻读博士学位，师从Frank E. McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成（Abudinol），于2008年获得理学博士学位（化学）并获得杰出成果奖（Charles Lester Award）。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III教授实验室从事博士后研究，发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学（Anion Relay Chemistry）的关键连接子。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授，开始独立建立实验室从事有机合成研究，2017年7月提升为副教授（长聘教授），2023年7月晋升教授。曾获得Asian Core Program Lectureship Award，Young Career Focus及Thieme Chemistry Journal Award等荣誉。

https://www.x-mol.com/university/faculty/7074