中国人民大学李志平/吕雷阳课题组JACS：Pd/NHC催化偕二氟环丙烷与烯丙基硼酸酯的3,4'-氢转移还原反应

含氟有机化合物在化学、医药、农药等领域都有着广泛应用。偕二氟环丙烷是一类结构特殊、容易制备的氟烷基化试剂，其在金属催化下易开环脱氟的特性使其成为很好地制备单氟烯烃的前体，能与不同种类的亲核试剂或亲电试剂偶联反应选择性得到端烯和氟代内烯产物（Synlett 2023, 34, 1; ChemCatChem, 2022, 14, e202200890）。但是，针对偕二氟环丙烷的还原反应，目前只能够选择性得到热力学稳定的氟代内烯产物，科学家尚未实现偕二氟环丙烷的选择性还原形成氟代端烯的产物。

图1. 传统还原剂与新型“负氢”烯丙基硼酸还原剂的反应性比较

还原消除是金属催化反应形成化学键的基元反应，是催化循环的关键步骤之一。中国人民大学李志平/吕雷阳课题组前期利用钯/氮杂卡宾催化偕二氟环丙烷的开环反应，结合π型两亲亲核试剂中的硬亲核端作为硬路易斯碱，优先与金属钯中心配位，在氮杂卡宾配体的作用下促进软碳原子在空间形成拥挤的内球，历经七元环过渡态的3-3′-还原消除模式，高选择性地与两亲亲核试剂偶联得到了一系列端烯产物（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13098; Chem. Sci. 2021, 12, 15511; ACS Catal. 2022, 12, 6495; ChemCatChem 2022, 14, e202200890; Green Synth. Catal. 2023, 4, 190; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303271; J. Org. Chem. 2023, DOI: 10.1021/acs.joc.3c00744）。

图2. Pd/NHC协同催化的烯丙基与两亲亲核试剂的3,3'-还原消除模式研究成果

值得注意的是，该课题组开发的Pd/NHC催化的偕二氟环丙烷脱氟区域选择性发散的烯丙基化反应（ACS Catal. 2022, 12, 6495-6505.），巧妙地通过修饰柔性NHC配体芳基的取代基从而调节位阻大小，历经七元环过渡态的3-3'-还原消除模式，高选择性地分别得到了直链和支链的氟代1,5-二烯产物。

在前期工作基础上，中国人民大学李志平/吕雷阳课题组近期进一步研究发现，3,3-二甲基烯丙基硼酸酯可以作为一种负氢供体试剂，与Pd/NHC体系结合，历经九元环过渡态的3,4'-氢转移模式，从简单偕二氟环丙烷出发，合成热力学不稳定的多取代氟代端烯产物（图3）。

图3. Pd/IPr^BIDEA催化偕二氟环丙烷的与烯丙基硼酸酯的选择性还原反应

经过文献调研，作者们发现烯丙基硼酸酯通常充当碳亲核试剂应用于Suzuki偶联、Petasis反应、Chan-Lam偶联以及羰基、亚胺、CO₂（π型亲电试剂）等的烯丙基硼化反应。此外，烯丙基硼酸酯能通过分子内1,2-硼迁移在1,3-双官能化反应中充当自由基受体。尽管烯丙基硼酸酯的反应性非常多样，但通常作为偶联试剂、自由基受体或应用于加成反应，而其作为负氢供体的反应却从未被报道过（图4）。鉴于这种反应模式在硼化学中的稀缺性和重要性，因此开发一种简洁高效的新型负氢转移策略，将会进一步提升烯丙基硼酸酯在有机合成中的应用价值。

图4. 烯丙基硼酸酯的反应性总结

首先，作者们针对偕二氟环丙烷的选择性还原反应筛选了各种常见的还原剂（图5），如硅烷类、甲酸、甲酸铵 (NEt₃•HCOOH)、三乙胺-硼烷 (NEt₃•BH₃)、频那醇硼烷 (HBpin)、9-硼双环[3.3.1]壬烷 (9-BBN)、异丙醇、汉斯酯、Hünig碱 (DIPEA) 和氢化钠等。然而，这些还原剂的反应收率较低或区域选择性较差，从而表明3,3-二甲基烯丙基硼酸酯具有独特的反应活性。

图5. 负氢源的筛选

接着作者提出了可能的反应机理。首先Pd/NHC对偕二氟环丙烷进行氧化加成反应和β-氟消除，生成氟代π烯丙基Pd(II)中间体B，并与3,3-二甲基烯丙基硼酸酯在碱的作用下转金属化形成双η³-π烯丙基钯物种C后，氢转移的过程可能经过两个途径，一是直接β-H消除得到Pd-H物种D，再进行后续的还原消除。因为不同的氢给体展现出了非常不同的区域选择性，作者推测应该不是通过Pd-H物种发生的氢转移。于是更倾向于第二种途径，即通过双η¹-π烯丙基钯物种E进行3,4'-氢转移模式，高区域选择性的还原消除生成动力学产物的氟代端烯。

图6. 可能的催化循环

为了验证3,4'-氢转移模式的理论依据和氟代内烯/端烯的选择性，作者们进行了一系列DFT理论计算。计算结果表明：1）由于TS-2-Z的自由能垒较低，氟代内烯是热力学产物，而氟代端烯是动力学产物；2）反应通过双η¹-π烯丙基钯物种直接进行3,4'-氢转移的过渡态低，能很好的解释实验的区域选择性。在该反应模式下，氟代端烯的最低能量过渡态TS-3b-E比氟代内烯的最低能量过渡态TS-4b-E低1.5 kcal/mol，从而更有利生成，并与实验结果吻合。

图7. DFT计算

随后，作者对机理展开了一系列研究（图8）。无论是(E)-或(Z)-2-氟代碳酸酯，均以94%和96%的收率生成了相应的氟代端烯3a，这表明了反应过程中有相同中间体B 2-氟代π-烯丙基钯(II)的形成。此外，原位粗¹H NMR检测到78%的异戊二烯的生成，有利的证实了3,3-二甲基烯丙基硼酸酯确实作为氢供体。标准条件下对偕二氯、偕二溴或简单的环丙烷未检测到相应的开环还原产物，表明两个氟原子在开环过程中起着重要的作用。此外，当偕二氟环丙烷与1-甲基或3-甲基烯丙基硼酸酯反应时，主要生成氟代端烯3a；而当与异丙基硼酸酯、叔丁基硼酸酯或1-乙烯基环丙烷硼酸酯反应时，未检测到任何还原产物，这表明烯丙基和柔性的烷基是必不可少的。相应的1,1-二甲基烯丙基硼酸酯还原产物的区域选择性较差，目前原因尚不十分清楚，可能是由于转金属化过程的能量过高且易快速的β-H消除。作者还通过HRMS检测到了偕二氟环丙烷开环形成的氟代π烯丙基钯物种（Int-I）和η¹,η³-π烯丙基钯物种（Int-II）。

图8. 机理研究实验

作者随后该还原反应的底物普适性进行了研究。结果表明，该反应对于吸电子取代和给电子取代的偕二氟环丙烷都能以高选择性和中等到良好的产率得到相应的氟代端烯产物。而烷基类、茚和四氢联苯衍生的偕二氟环丙烷只能开环生成共轭氟代二烯的产物。该反应也可应用于药物和生物活性分子的还原反应，例如，一步法合成氟代端烯修饰的薄荷醇 (3x)、二丙酮葡萄糖 (3y)、二氢胆固醇 (3z) 和α-生育酚 (3aa) 等，进一步证明了该区域选择性还原反应的应用潜力。

图9. 偕二氟环丙烷和3,3-二甲基烯丙基硼酸酯还原反应的普适性研究

紧接着作者考察了其他烯丙基底物的还原反应，发现3,3-二甲基烯丙基硼酸酯作为高效的区域选择性负氢供体，可以实现不同烯丙基底物的碳氯键、碳氧键和碳硫键的断裂，并以中等至较好的收率得到相应的末端烯烃（16a-16e, 61-96%）。此外，针对炔丙基碳酸酯成功实现了还原反应，以41%的收率得到了联烯的产物。对于环氧乙烯（15g）、乙烯环丙烷（15h）、乙烯二氧杂环己酮（15i）和乙烯氧氮杂环戊酮（15j），都能以较高的收率和选择性实现端烯产物的合成。这些结果进一步展示了3,3-二甲丙烯基硼酸酯在区域选择性还原中的合成价值。

图10. 烯丙基和炔丙基还原的应用

综上所述，中国人民大学李志平/吕雷阳课题组发展了一种新型的历经九元环过渡态的3,4'−负氢直接转移模式。在这种新型反应模式下，3,3-二甲基烯丙基硼酸酯能够高效还原偕二氟环丙烷、烯丙基和炔丙基底物，从而高选择性合成热力学不稳定的端烯产物。这项研究为选择性还原反应提供了新的视角和方法。

相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.，文章的通讯作者为中国人民大学的吕雷阳副教授和李志平教授（反应设计与实验部分），以及美国 Oberlin College的Shuming Chen 助理教授（计算部分），第一作者是中国人民大学博士研究生钱慧俊。

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Pd/IPr^BIDEA-Catalyzed Hydrodefluorination of gem-Difluorocyclopropanes: Regioselective Synthesis of Terminal Fluoroalkenes

Huijun Qian, Zachary P. Cheng, Leiyang Lv*, Shuming Chen*, Zhiping Li*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c07992

导师介绍

李志平

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