上海有机所何智涛课题组Angew：铜催化不对称远程炔丙基取代反应

近年来，过渡金属催化的不对称ƞ³-取代反应已成为构建手性不饱和片段的重要途径。中国科学院上海有机化学研究所何智涛（点击查看介绍）课题组一直致力于过渡金属参与实现的非经典ƞ³-取代反应的研究，并探索了一系列催化转化策略（JACS, 2021, 143, 7285; Nat. Commun. 2021, 12, 5626; Nat. Synth. 2023, 2, 37; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202215568; JACS, 2023, 145, 3915; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202301556; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202307628; Nat. Commun. 2023, 14, 6303.）。近日，何智涛课题组在国际知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.在线发表研究论文，以带有γ位离去基的芳炔为底物，建立了一种新颖的去芳构化促进的不对称远程炔丙基取代模式。

近年来，铜催化的不对称炔丙基取代反应已成为构建一系列立体中心的高效方法之一。其中，炔丙位的离去基是形成关键的炔基铜物种所必需的。然而，当离去基处于炔烃远端时，该类炔烃不会被视为合适的炔丙基取代反应的底物。由于远程离去基的脱除和远端立体中心的控制上的挑战性，该类反应尚未被充分开发。前期，房新强、何智涛、徐浩等课题组分别独立证实了烯烃阻隔的远程炔丙基取代的可行性。近期，何智涛课题组设想了一种新的含远端离去基的底物类型，即使用惰性芳环来阻隔离去基团和炔烃，利用炔基铜促进芳环的去芳构化传递电子，从而驱动远端离去基的脱除。所形成的去芳构化中间体再被亲核试剂捕获，实现不对称的远程炔丙基取代反应（图1）。此外，通过金属反馈d轨道电子来驱动去芳构化历程也为常见芳环的去芳构化提供了一种不一样的模式。

图1. 铜催化不对成远程炔丙基取代的反应设计

新修饰的手性PyBox配体为该远程取代策略的高产率及高对映选择性进行提供了保障。不同类型的胺、烷基亲核试剂和芳基亲核试剂均可以高效参与反应，高立体选择性地构建出各种具有挑战性的二芳甲基和三芳甲基骨架（图2）。此外还发现了一种远程取代/环化/1,5-氢迁移的串联过程，得到具有C-N轴手性的化合物，虽然反应活性有所限制，但为该类轴手性化合物的构建提供了潜在的思路。

图2. 铜催化不对成远程炔丙基取代反应代表性例子

为了进一步探究反应机理，该课题组进行了一系列机理实验，通过控制实验和氘代实验发现底物中的端炔是反应所必需的，而TEMPO的存在对反应没有影响。动力学实验表明，反应对于铜催化剂是一级反应，而两种底物都是零级反应。竞争性实验表明苯基上的给电子基团有利于该反应，而吸电子基团不利于转化。基于以上实验结果提出了可能的催化循环过程（图3）。

图3. 可能的催化循环过程

上述工作主要由研究生孙玉泽和任紫阳共同完成。感谢基金委、中科院、上海市科委和上海有机所的经费资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Substitution by Alkynyl Copper Driven Dearomatization and Rearomatization

Yu-Ze Sun, Zi-Yang Ren, Yuan-Xiang Yang, Yang Liu, Guo-Qiang Lin, Zhi-Tao He

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202314517, DOI: 10.1002/anie.202314517

研究团队简介

何智涛：2010年本科毕业于华中科技大学。2015年获得中国科学院上海有机所理学博士学位，导师林国强院士。2016年初至2019年底于美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组进行博士后研究。2019年12月返回上海有机所担任研究员、课题组长。独立工作以来，主要致力于非经典的不对称ƞ³-取代反应研究，提出了“迁移烯丙基取代”、“远程炔丙基取代”、“1,5-共轭加成”等反应模式。荣获高层次人才引进计划，上海市启明星计划，Thieme Chemistry Journals Award等。

课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/He-SIOC