中山大学李乐课题组Angew：次级膦氧化合物的化学发散式Staudinger反应

在众多人名反应中，Staudinger反应无疑是历史悠久且引人瞩目的一个。在该反应中，三价膦与有机叠氮化物反应生成的氮杂磷叶立德（aza ylide）中间体能与各种亲电试剂进一步反应，生成丰富多样的产物。这一反应不仅能够用于小分子的高效合成，在化学生物学方面也具有十分重要的意义。例如，在生物正交化学领域做出奠基性工作而获得2022年度诺贝尔化学奖的Bertozzi教授，其发展的第一例生物正交反应即为Staudinger-Bertozzi ligation。

图1. 有机叠氮和有机膦的反应

事实上，Staudinger反应模式主要由参与的膦试剂本身特性决定，多数为从有机叠氮中切除两个氮原子的过程。然而，很早就有研究者指出，单纯从视觉角度考虑，拥有三个连续相连氮原子的有机叠氮化合物应该是一种合成重氮化合物的理想起始原料（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1129）。但在此之前，这一转化只能由特定结构活性酯取代的磷试剂来完成（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2359; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14936）。近日，中山大学李乐教授（点击查看介绍）团队通过对Staudinger反应机理的深入研究，发现利用次级膦氧化合物（SPO）能够实现“试剂调控的化学发散式Staudinger反应”：可以从同一种有机叠氮化合物出发，通过不同试剂选择性切除叠氮官能团中的一个氮原子生成重氮化合物，或切除两个氮原子生成膦酰胺类化合物（图1c）。

图2. 合成重氮的叠氮底物适用范围

在最佳条件下，以乙酸作为添加剂时，作者对从叠氮合成重氮的反应进行了底物适用范围考察（图2）。1 mmol规模的实验结果表明，该反应具有极佳的官能团兼容性，可以高产率合成含硝基（5e和5n）、三键（5q）、双键（5r）、酯基（5s）、环氧基（5v）、氨基甲酸酯（5w）、卤素（5x）、缩酮（5ae）、胺基（5aa）、杂环（5g、5h和5p）和带酸性氢的酚羟基（5y）的重氮产物。反应时间通常仅需30分钟，条件非常温和，尤其适用于α-重氮酰胺的合成。和之前Raines课题组报道的磷试剂相比，次级膦氧化合物（SPO）介导的反应更加快速，SPO的合成也更加容易。

图3. 次级膦氧化合物膦酰胺化反应的底物适用范围

当三甲基氯硅烷作添加剂时，反应途径可以切换成传统的Staudinger类型的反应，即叠氮化合物脱除一分子氮气的过程。实验结果表明，1 mmol的相同叠氮底物能和次级膦氧化合物反应，高产率地生成膦酰胺产物。当使用磷中心手性的底物时，会获得构型保持产物 (R_P)-4aa，这与生成构型反转产物的Atherton-Todd反应形成互补。

为了进一步说明该方法的实用性，作者还通过未保护氨基和羧基的叠氮中间体11a，以6步和26.5%的总产率完成了天然产物LL-D05139β钾盐的首次全合成，证明了其在复杂分子后期重氮官能化方面的应用潜力（图4）。值得一提的是，当由保护氨基和羧基的叠氮中间体作为原料时，虽然能够顺利得到保护基保护的天然产物，但是由于重氮基团对反应条件非常敏感，前期所有通过脱保护制备天然产物的尝试均以失败告终。这也证实了本方法优异的官能团兼容性是完成天然产物LL-D05139β钾盐全合成的关键。

图4. 天然产物LL-D05139β钾盐的首次全合成

为进一步理解反应机理，李乐教授和广东药科大学的曹小辉副研究员合作，结合控制实验数据对反应进行了理论计算研究（图5）。作者认为INT-1是实现选择性的关键中间体，INT-1和乙酸或三甲基氯硅烷结合后，反应随即朝向不同的方向进行。值得注意的是，乙酸协助质子迁移生成重氮化合物过程的活化能（INT-1到TS-A-1）要比脱氮气过程的活化能（INT-B-1到TS-B-1）低6.9 kcal/mol。

图5. 化学发散式Staudinger-SPO反应机理的理论计算研究

综上，中山大学李乐团队报道的“化学发散式Staudinger-SPO反应”为Staudinger反应以及有机叠氮化合物的选择性功能化方面的研究开辟了新的方向，也为设计其他有机磷试剂介导的反应提供了新的思路。该成果最近发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.），中山大学化学学院2018级博士生罗文军为论文第一作者，广东药科大学曹小辉副研究员和中山大学李乐教授为论文共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chemodivergent Staudinger Reactions of Secondary Phosphine Oxides and Application to the Total Synthesis of LL–D05139β Potassium Salt

Wenjun Luo, Fang Xu, Zhenguo Wang, Jiyan Pang, Zixu Wang, Zhixiu Sun, Aiyun Peng, Xiaohui Cao*, Le Li*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202310118, DOI: 10.1002/anie.202310118

导师介绍

李乐

https://www.x-mol.com/university/faculty/22654