Nature：揭开“药物恐怖主义”头牌的秘密

恐怖主义除了输出战争和恐怖，在药物滥用方面也一样臭名昭著。芬乃他林（fenethylline，苯丙氨乙茶碱）是当下最受中东极端组织欢迎的中枢系统兴奋剂，被所谓“伊斯兰国（ISIS）”的恐怖分子吹嘘为“圣战药丸（Jihadi pill）”，据称可以让人更加警觉和好斗、肌肉力量和耐力更好、不会感觉到害怕和饥饿，提升战斗力和士气。2015年11月，造成至少150人死亡的巴黎恐怖袭击事件中，警方怀疑发动袭击的恐怖分子也服用了这种兴奋剂。可以说，芬乃他林是“药物恐怖主义（pharmacoterrorism）”的头牌代表。

2015年11月巴黎恐怖袭击事件中的伤者。图片来源：中国新闻网

芬乃他林于1961年问世，是安非他命（amphetamine，苯丙胺）的前药，在体内会被酶解形成安非他命和茶碱（theophylline）。芬乃他林有过多个商品名，其中Captagon最为知名。欧洲的医生曾将这种药物用于治疗抑郁症、睡眠障碍等疾病，不过它从未在美国获得过上市批准。上世纪80年代起，芬乃他林就被美国和大多数国家列为非法药物。近年来，芬乃他林不断地和ISIS等恐怖组织联系在了一起，不光被恐怖分子作为兴奋剂，世界各地的吸毒者也没少沾染这种药物。有报道称，制造以及贩卖这种毒品甚至已经成为不少非法武装组织的重要收入来源之一。今年年初，法国警方就曾截获了大量的芬乃他林。^[1]

芬乃他林在体内被分解为安非他命和茶碱。图片来源：C&EN

美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Kim D. Janda教授是研究药物滥用的专家，他关注到了正受中东极端组织追捧的芬乃他林。他觉得有些奇怪，既然芬乃他林是安非他命的前药，为什么不直接用作用相似、更易合成、更易获得的安非他命呢？用安非他命来提升士兵战斗力不是什么新鲜事，二战时德军、日军甚至美军就曾这么干过。为什么现在恐怖分子们更偏爱芬乃他林而不是安非他命呢？

Kim D. Janda教授。图片来源：TSRI

为了找到问题的答案，Janda教授和他实验室的博后Cody J. Wenthur、以及同事Bin Zhou博士开发了一种新的方法，它有个略为冗长的名字——“Determining the Identities of Species Supporting Expression of CNS Activity through Incremental Vaccination”，简称为DISSECTIV。他们用这种基于多种疫苗的策略分析芬乃他林及其体内代谢物对中枢神经系统（CNS）的作用，并找到了阻止它在小鼠体内起效的策略。该研究成果发表在Nature 杂志上。

DISSECTIV作用原理示意图。来源：Nature

该研究建立在Janda团队早些时候开发海洛因疫苗的工作基础之上（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8601-8611），该疫苗可以中和海洛因产生的关键代谢物，让服用海洛因的小鼠和猕猴都无法“High”起来。除了海洛因疫苗，Janda团队在去年还开发了冰毒疫苗，在小鼠实验中一样可以阻止冰毒发挥药效（J. Med. Chem., 2016, 59, 3878-3885，点击阅读详细）。

芬乃他林、安非他命、茶碱都是小分子，本身无法引起机体的免疫应答。研究者先合成了与这些小分子结构类似的半抗原（hapten），再将其连接到载体蛋白上形成抗原（也就是疫苗）。这些疫苗注射到动物体内就能引起免疫应答，刺激机体产生相应抗体，抗体随后会捕捉对应的芬乃他林或其代谢物，阻止它们对机体的作用。

疫苗的作用过程。图片来源：TSRI

经过这些疫苗免疫刺激的小鼠，研究者再给予芬乃他林，随后测试它们的反应：焦虑、警戒和其他生理反应。通过改变疫苗的组成，单一抗原或者几种抗原的组合，再结果不同疫苗的效果，研究者就能推测出芬乃他林的作用机理。

实验结果表明，芬乃他林本身并不会产生让恐怖分子和吸毒者都趋之若鹜的刺激作用，真正起作用的是它的代谢物——茶碱和安非他命。茶碱能阻断大脑里的腺苷受体，而安非他命则能增强多巴胺信号，两者结合在一起的协同作用才会产生最终的强烈刺激。而且，这种协同作用比单独使用安非他命起效更加迅速、效果更加猛烈。这一机理也解释了为什么中东地区的恐怖组织和吸毒者更喜欢芬乃他林，而不是安非他命。

Wenthur博士认为DISSECTIV这种方法还有更大的应用空间，比如研究其他作用于中枢神经系统的药物，这对于抗抑郁药物、精神疾病药物等的作用机制研究应该会很有帮助。^[2]

Janda教授说，“我们的研究阐明了芬乃他林作为安非他命前药而被滥用的原因和方式。它结构中的茶碱部分，能够大大增强安非他命的神经系统活性，这为对抗芬乃他林的滥用提供了新思路。”^[2]

而为了对抗芬乃他林的滥用，Janda教授认为需要开发同时抑制茶碱和安非他命作用的双功能疫苗。^[3]

不过，疫苗对于戒毒来说或许很有帮助，但用于打击“药物恐怖主义”却困难重重。要打疫苗，得首先把这些人都抓起来吧……

PS：一个多月前，伊拉克军方宣布解放被ISIS控制了三年的伊拉克第二大城市摩苏尔。^[4]圣战药丸？要完？

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Vaccine-driven pharmacodynamic dissection and mitigation of fenethylline psychoactivity

Nature, 2017, 548, 476-479, DOI: 10.1038/nature23464

参考资料：

1. http://www.mirror.co.uk/news/world-news/huge-shipment-jihadi-euphoria-drug-10528210

2. https://www.scripps.edu/news/press/2017/20170816Janda.html

3. http://cen.acs.org/articles/95/i33/Secrets-of-stimulant-abused-in-Middle-East-revealed.html

4. http://news.xinhuanet.com/world/2017-07/11/c_129651485.htm

（本文由氘氘斋供稿）