Science：分子骨架编辑“大招”—芳环碳氮定点替换

在药物化学中，配体与靶点之间的形状互补性强烈影响着二者之间的结合，因此保留分子三维轮廓的等径原子替换在药物发现中占据重要地位，例如：用氮原子取代芳环碳原子后可以获得相应的吡啶（或高级的氮杂芳烃），通过物理化学性质的调节、氢键受体的引入和氧化代谢来赋予分子关键的类药性质，药物化学家将这种效应称为“必需氮效应（necessary nitrogen effect）”。然而，识别这类“必需氮效应”通常需要筛选每种异构体，此做法在药物发现化学中称为“氮扫描”（图1A）。尽管“氮扫描”的概念听起来比较简单，但因缺乏通用且简便易行的原子替换方法，化学家需要自下而上地构建每个氮异构体，合成过程费时费力，代价不菲。因此开发可实现碳-氮直接替换的合成方法引起了众多科学家的广泛关注。目前也报道了一些相关方法，例如：1）利用化学计量的钛alkylidynes实现了吡啶到苯的逆反应，并且在脂肪族体系中也证明了其它原子交换方法（如：O→N）；2）基于光化学转化进行氮杂芳环上的“碳删除”，由喹啉骨架变为吲哚骨架，从而直接实现骨架跃迁，但是该方法目前仅限于特定的杂环骨架，并且只能提供单个C-to-N异构体。

1966年，Doering首次利用芳基叠氮化物（1）和质子亲核试剂合成了2-氨基-3H-azepines（图1C）。随后，Sundberg发现其在空气存在下光解会得到吡啶产物的混合物，这表明azepines的氧化可能是一种潜在的合成策略。最近，Burns发现单线态氧作用于3H-azepines时可以诱导“间位”碳删除。然而，上述方法在选择性、底物兼容性以及产物分离等方面都存在严重的限制。在此基础上，美国芝加哥大学的Mark D. Levin教授（点击查看介绍）课题组发展了一种可定点的芳环C-to-N替换反应，通过氮宾内化（nitrene internalization）过程获得多种吡啶异构体。其具体过程如下：在两步、一锅法中，芳基叠氮化物首先在光催化下转化为3H-azepines，后者通过螺环azanorcaradiene中间体进行氧化并触发C2选择性螯变碳释放，从而获得所需的吡啶产物。此外，由于芳基氮宾的ipso-碳被删除，保证了反应的高区域选择性，并且不干扰底物的其余部分。相关成果于近日发表在Science 上。

图1. 背景介绍及本文工作。图片来源：Science

首先，作者假设azepine氧化会产生氮杂环庚三烯物种（I），后者互变异构为azanorcaradiene异构体（II）便可实现ipso碳的螯变释放（图2A）。另外，先前的研究表明环庚三烯酮的脱碳需要超过400 ℃的高温，而螺环二氨基缩醛胺衍生物却能在室温下进行脱碳（图2B），其反应性的差异可归因于不同杂化方式azanorcaradiene中间体的角张力变化。基于此，作者试图在胺亲核试剂引入第二个侧链供体以使螺旋化成为可能，进而通过类似的角张力减少来促进卡宾的消除。具体而言：作者选择氨基醇取代的azepine衍生物（3a）为模板底物并将其置于有机碱和N-溴代琥珀酰亚胺下进行反应，但是仅生成琥珀酰亚胺捕获的氧化产物4a（图2C）。值得一提的是，当使用N-溴己内酰胺进行反应时却观察到所需的螺环N,O-缩酮5a，同时将其加热至80 ℃可以13%的产率获得相应的吡啶产物2a，但4a的热解只导致非特异性分解。此外，随着反应的进行，5a的进一步氧化开始与3a竞争，而在80 ℃缓慢加入氧化剂进行氧化反应则可以更高的产率（72%）获得吡啶2a。尽管无法检测到卡宾副产物6，但可以通过NMR和质谱分析观察到其氧化产物N-乙基恶唑烷酮。另一方面，缺乏侧链醇官能团（7a）或醇被甲硅烷基化（8a）的azepine衍生物进行反应时没有检测到吡啶，进而支持螺环化在碳删除过程中的关键作用。如图2D所示，作者的密度泛函理论（DFT）计算分析与实验观察结果（THF）大致相符，即通过两性离子中间体（INT2）逐步释放卡宾，并且其总能垒为 21.5 kcal/mol。

图2. 反应设计和机理研究。图片来源：Science

接下来，作者利用两步、一锅法策略（即芳基叠氮化物先转化为azepine衍生物，后者无需纯化直接用于碳删除反应）对底物范围进行了考察（图3A），结果显示各种烷基（2a-2c）、芳基（2j、2k）和杂芳基（2n、2o）取代的底物均能兼容该反应，特别是富电子芳烃（2b、2j、2r）以及含有共振受体（2d-2f、2l、2m）和诱导受体（2h）的底物也能顺利地实现这一转化。此外，该反应还能耐受保护的胺（2p和2s），同时能将氨鲁米特转化为罗谷亚胺和醇（2g-2i），甚至张力环和稠合环底物也能以良好的产率转化为相应产物（2p和2r）。其次，该方案的特别之处在于光解过程中可生成两种不同的azepine异构体，但两者进行后续反应均可生成同一产物。如图3B所示，底物1t在光解过程中以1:1的比例生成两种azepine异构体（3ta和3tb），将其混合或分离后处理均获得了唯一的吡啶产物2t，并且没有检测到其它吡啶异构体的形成。尽管3ta和3tb均能产生吡啶，但其产率不同，这表明azepine的特定立体构型会影响氧化效率。然而，该反应的两个步骤均存在局限性，具体而言：1）在光解过程中，邻位官能团与光解生成的氮宾存在竞争性反应（如：Cadogan环化）；2）某些底物固有的光物理性质限制，例如：4-叠氮基联苯相对于扩环而言更容易发生系间窜越，因此产生大量的三线态氮宾产物（如：偶氮联苯和 4-苯基苯胺）；3）芳环邻位和对位的共振供体（如：烷氧基和胺取代基）有利于在氮宾生成时形成醌式共振形式，进而不能有效地生成azepines衍生物；4）即使存在过量碱，游离醇和胺也不能与 N-溴己内酰胺有效反应，因此必需对其进行保护；5）在某些情况下，中间体azepine的过度氧化会生成主要的副产物——溴吡啶或联吡啶，并且作者发现芳烃对位带有大位阻基团的底物可以避免这些副反应（如：2l vs 2m；2a vs 2t）。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

最后，作者通过一系列研究证实该策略具有潜在的合成价值。例如：1）从雌酮出发，经三步转化得到相应的叠氮化物，随后应用该策略便可以10%的总产率获得相应的吡啶类似物2u（图4A），极大地简化了先前的合成路线（11步，总收率<1%）；2）对简单的模型芳烃进行了直接氮扫描（图4B），即利用非选择性铱催化不对称1,2-二取代苯的C-H键硼化反应和Chan-Lam叠氮化反应获得两个可分离的芳基叠氮化物异构体，再通过本文发展的策略便可获得两种吡啶异构体（2v和 2w），同时没有其它吡啶异构体的生成。

图4. 合成应用。图片来源：Science

总结

Mark D. Levin教授团队发展了一种可定点芳环C-to-N替换反应，通过氮宾内化过程获得多种吡啶异构体。这种分子骨架编辑方法可以极大的方便化学家获得所需的吡啶产物，对于药物发现、有机合成、新材料研发来说都有重要的实际意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Aromatic nitrogen scanning by ipso-selective nitrene internalization

Tyler J. Pearson, Ryoma Shimazumi, Julia L. Driscoll, Balu D. Dherange, Dong-Il Park, Mark D. Levin

Science, 2023, 381, 1474-1479. DOI: 10.1126/science.adj5331

导师介绍

Mark D. Levin

https://www.x-mol.com/university/faculty/311435 

（本文由吡哆醛供稿）