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上海有机所Science：合成稳定Cu(III)产物，揭示铜催化偶联机理

作者：X-MOL 2023-10-01

铜介导的交叉偶联反应历史悠久，也是构建C-C和C-杂原子键的最有效方法之一，但是有关这些反应的机理却知之甚少。如图1A所示，先前的研究表明铜催化烷基亲电试剂的交叉偶联反应涉及两种不同的催化循环，即双电子Cu(I)/Cu(III)循环和逐步Cu(I)/Cu(II)循环，但是要想区分这两种循环却极具挑战性，这是因为反应中的高价铜中间体，特别是假定的Cu(III)中间体，具有高反应性并且通常难以检测。早在21世纪初期，Bertz、Ogle和Gschwind等人发现烷基碘化物与离子Gilman试剂进行反应时会产生Cu(III)物种（图1C），后者可在低于-93 °C通过快速注入核磁共振（RI-NMR）进行表征。然而，即使在此温度下Cu(III)中间体的形成速度也很快，使得烷基卤化物与Cu(I)物种的反应机理研究难以实现。事实上，探讨烷基卤化物与Cu(I)物种的反应是否可以生成Cu(III)中间体必须要满足以下两个条件：1）使用具有高还原电位的烷基亲电试剂，使得从起始Cu(I)物种形成Cu(III)物种在热力学上有利；2）Cu(III)中间体的还原消除能垒必须高于形成Cu(III)物种的氧化加成能垒（图1B）。

鉴于吸电子的三氟甲基配体可以稳定Cu(I)和高价Cu(III)金属中心，因此在过去的三十年里化学家报道了多种结构明确的三氟甲基-Cu(III)配合物，并且最近的研究表明从离子型Cu(III)配合物[Cu(CF₃)₃(alkyl)]⁻或五配位中性Cu(III)配合物[(bpy)Cu(CF₃)₂(Me)]还原消除形成C(sp³)-CF₃键的能垒较高。在此基础上，中国科学院上海有机化学研究所的沈其龙研究员、薛小松研究员和美国加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的John F. Hartwig教授等研究者通过α-卤代乙腈与离子型和中性Cu(I)配合物的氧化加成（图1C），成功地制备了先前难以获得的Cu(III)配合物，这些配合物可完全表征，其稳定性源于较强的Cu-CF₃键以及形成C(CF₃)-C(CH₂CN)键还原消除过程的高能垒。机理研究表明离子型和中性Cu(I)配合物的氧化加成是通过两种不同的途径进行：其中离子型配合物主要通过S_N2型过程进行，次要途径是卤原子转移（XAT）过程；而中性配合物则是通过卤原子转移进行。相关成果发表在Science 上，共同第一作者为上海有机所博士生罗永睿、研究助理李预立。

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图1. Cu介导的交叉偶联机制。图片来源：Science

首先，作者将[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a，2.0 equiv）和BrCH₂CN（2-Br）置于DMSO中于室温反应3 h（图2A），能以定量产率生成两种新物质（比例约为1:1）——四配位离子型Cu(III)配合物[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₃(CH₂CN)]⁻（3a）和铜酸盐(I)物种[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)(Br)]⁻（1c），其中3a足够稳定并且可通过¹H、¹⁹F和³¹PNMR以及元素分析进行分离和表征，同时X-射线衍射分析证实其结构为典型的正方形平面几何结构（图2C）。此外，作者还发现配合物1c的反应性远低于1a，因此1c的形成不会影响2-Br与1a的氧化加成。类似地，碘化物2-I与1a进行反应时也能以>90%的产率得到Cu(III)配合物3a，同时还得到[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)(I)]⁻（1d，产率：62%）。相比之下，氯化物2-Cl与1a的反应要慢得多，而1a与2-OTs在室温下反应3 h即可完全转化，但Cu(III)配合物3a的产率却较低（15%）。另一方面，作者发现中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF₃)]（1b）与2-Br在室温下反应1 min便可生成trans-[(bpy)Cu(CF₃)₂(CH₂CN)]（trans-4，产率：56%）、cis -[(bpy)Cu(CF₃)₂(CH₂CN)]（cis-4，产率：4%）以及[(bpy)CuBr]（图 2B），同时trans-4的X-射线衍射分析表明其采用扭曲的四角锥体几何形状（图2C）。类似地，1b与2-I在相同条件下也能快速进行反应，分别以67%和11%的产率得到trans-4和cis-4；甚至2-Cl与1b在室温下反应1 h就能以49%的产率得到trans-4，这些结果表明中性Cu(I)配合物1b对烷基卤化物的反应性要比离子型Cu(I)配合物 1a高得多，展现出相当大的配体加速效应（图2D）。进一步研究发现2-Br与离子型Cu(I)配合物（1a）的反应对溶剂极性很敏感（图2E），而2-Cl或2-Br与中性Cu(I)配合物（1b）的反应则对溶剂极性不敏感，这表明两种Cu(I)配合物可能通过不同的机制与烷基卤化物进行反应。

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图2. 卤代烷氧化加成至Cu(I)配合物。图片来源：Science

为了探究卤代乙腈中C-X键性质对1a或1b反应的影响，作者进行了动力学分析，结果显示离子型Cu(I)配合物的反应对1a和2-Br均呈一级相关（图3A），同时研究表明1a与2-I的反应速率大约是2-Br的五倍，而由于1a与2-Cl在室温下反应缓慢，因此作者研究了高温下的反应速率，并根据Eyring分析确定1a与2-Br的反应速率大约是2-Cl的200倍（图3C）。另一方面，由于卤化物与中性配合物1b的反应速率很快，因此作者在低温下利用¹⁹F NMR测量其反应速率，动力学研究表明该反应对1b和2-Br均呈一级相关，并根据Eyring分析确定1b与2-Br在-5℃的反应速率大约是1b与2-Cl的100倍，这些结果与典型Cu(I)催化交叉偶联反应中C-X键强度和卤代烷离去基团能力的速率依赖性相一致。其次，作者还研究了烷基溴空间位阻对Cu(I)配合物反应的影响，结果显示空间位阻较大的2-Br-Me与1a进行反应时的速率要比2-Br慢，而1a与叔烷基卤化物2-Br-Me₂则无法通过氧化加成得到相应的Cu(III)配合物。原则上，配合物1b中的联吡啶配体可以从金属中心解离，产生空间位阻较小的中间体以便与烷基卤化物进行反应，但是向反应中添加不同当量的游离联吡啶时反应速率却几乎相同（图3D），这表明配体的可逆解离并不先于1b的限速氧化加成。

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图3. 动力学研究。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，并根据先前的研究以及本文的实验结果提出五种不同的途径来解释卤代乙腈与离子型和中性Cu(I)配合物的氧化加成（图4），具体而言：1）C-X键与金属中心的协同氧化加成机制（Path A）；2）S_N2机制（Path B）； 3）连续的单电子转移机制，即外层SET（OSET；Path C）；4）卤原子转移机制（XAT；Path D）；5）配体解离（Path E）。需要指出的是，自由基抑制剂TEMPO的存在部分或完全抑制了这两种反应的进行，从而排除了协同氧化加成机制（Path A），同时DFT计算显示1a与2-Br通过协同氧化加成进行反应的能垒远远高于S_N2型过程（Path B）或XAT过程（Path D）；而副产物TEMPO-CH₂CN的生成表明在1a的反应过程中还存在一种次要途径，并且DFT计算的XAT途径（Path D）能垒仅比S_N2型途径（Path B）高1.3 kcal/mol。类似地，向反应中添加SET抑制剂1,4-二硝基苯并没有极大地影响氧化加成过程，这与通过OSET途径（Path C）进行的反应不一致，计算结果也证实了这一点。相比之下，烷基亲电试剂对离子型Cu(I)配合物1a的相对反应性（即ICH₂CN > BrCH₂CN >> TsOCH₂CN >> ClCH₂CN）与S_N2型途径（Path B）一致。另一方面，TEMPO的加入明显抑制了2-Cl和中性铜配合物（1b）的反应，这表明生成了自由基•CH₂CN，并且DFT计算显示OSET途径（Path C）的能垒远高于XAT过程（Path D），进而证明XAT过程（途径D）是最可能的途径。而配体的零级相关与氧化加成后的可逆配体解离不一致，从而排除了配体解离（Path E）。综上，作者认为离子型Cu(I)配合物[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a）与2-Br的反应可能通过两种不同的途径进行，其中主要途径是通过S_N2型过程（Path B），次要途径是通过XAT过程（Path D）；而中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF₃)]（1b）与2-Cl的反应可能仅通过 XAT 过程（Path D）进行。

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图4. 氧化加成可能的5种途径及DFT计算。图片来源：Science

总结

本文作者通过α-卤代乙腈与离子型和中性Cu(I)配合物的氧化加成，制备了先前难以获得的Cu(III)配合物，表征结果表明其稳定性源于较强的Cu-CF₃键以及形成C(CF₃)-C(CH₂CN)键还原消除过程的高能垒。机理研究表明离子型和中性Cu(I)配合物的氧化加成是通过两种不同的途径进行：其中离子型配合物主要通过S_N2型过程进行，次要途径是卤原子转移过程；而中性配合物则是通过卤原子转移进行。可以预见，本文中C(sp³)-X键与Cu(I)的氧化加成研究将有助于开发更有效的铜催化烷基亲电试剂的交叉偶联反应。

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